Immunterapi kombinert med Y-90 og SBRT for kolorektale levermetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av metastatisk mikrosatellittstabil kolorektal kreft
2. Levermetastaser som ikke er mottakelige for reseksjon som palliativ Y-90 og SBRT anses som passende standardbehandling
3. Pasienter bør ha mottatt minst én tidligere standardbehandling for metastatisk sykdom. Tidligere behandlinger bør inkludere regimer som inneholder oksaliplatin og irinotekan i kombinasjon med en fluoropyrimidin hvis det er aktuelt (f.eks. FOLFOX og FOLFIRI eller deres varianter) med mindre det er kontraindisert, ikke tolerert eller avslått.
4. Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
6. Kroppsvekt >30 kg
7. Forventet levealder over 6 måneder

8. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

9. Pasienter må ha akseptabel organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 per mm3))
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • Total bilirubin: < 2x øvre normalgrense
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institusjonell øvre normalgrense
   • Kreatinin: <1,5x øvre grense for normal ELLER Kreatininclearance >40 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
11. Resterende eller pågående ≥ grad 3 behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere kjemoterapi bør forsvinne.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 4 ukene.
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

3. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad >2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
4. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
5. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
6. Historie om allogen organtransplantasjon.

7. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
8. Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1, inkludert durvalumab-antistoff innen 6 måneder før innrullering og anti-CTLA4 (inkludert tremelimumab)
9. Tidligere abdominal strålebehandling
10. Child-Pugh klasse B eller høyere
11. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon, insterstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som vil/ begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

12. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
13. Historie med leptomeningeal karsinomatose
14. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
15. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
18. Kontraindikasjon for IV-kontrast
19. Gravide og ammende kvinner er ekskludert. Kvinner i fertil alder som ikke vil eller er i stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling er ekskludert. Dette gjelder enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller ikke er postmenopausal (definert som amenoré i minst 12 måneder på rad, eller kvinner på hormonsubstitusjonsbehandling med serum-FSH-nivåer større enn 35 mIU/ml). En negativ urin- eller serumgraviditetstest må tas innen 14 dager før start av studiebehandling hos alle fertile kvinner. Mannlige forsøkspersoner må også godta å bruke effektiv prevensjon i samme tidsperiode som ovenfor.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

21. Bruk av forbudte samtidige medisiner, inkludert:

    • Tradisjonelle urtemedisiner, ettersom bruken av dem kan føre til uventede legemiddelinteraksjoner som kan forårsake eller forvirre vurdering av toksisitet.
    • Enhver levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før syklus 1 dag 1 eller når som helst under studien og i minst 5 måneder etter siste dose av durvalumab.
    • Bruk av steroider for å premedisinere pasienter som MR-skanning med kontrast er kontraindisert for (dvs. pasienter med kontrastallergi eller nedsatt nyreclearance)
    • Immunmodulerende midler, inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2, under hele studien; disse midlene kan potensielt øke risikoen for autoimmune tilstander når de administreres sammen med durvalumab.
    • Immundempende medisiner, inkludert men ikke begrenset til cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat og talidomid; disse midlene kan potensielt endre aktiviteten og sikkerheten til durvalumab
    • Systemiske kortikosteroider og tumornekrosefaktor-α (TNF-α)-hemmere kan dempe potensielle gunstige immunologiske effekter av behandling med durvalumab. Derfor, i situasjoner der systemiske kortikosteroider eller TNF-α-hemmere vil bli administrert rutinemessig, bør alternativer, inkludert antihistaminer, vurderes først av den behandlende legen. Hvis alternativene ikke er gjennomførbare, kan systemiske kortikosteroider og TNF-α-hemmere administreres etter den behandlende legens skjønn (se pkt. 4.4.2).
    • Start eller økt dose av granulocyttkolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocytt-/makrofagkolonistimulerende faktor og/eller pegfilgrastim) er forbudt.
22. Shuntfraksjon større enn 20 % (Krever mer enn 30gy dose til lungene for å motta terapeutisk dose av Y-90).