結腸直腸肝転移に対するY-90およびSBRTと組み合わせた免疫療法

包含基準:

1. 転移性マイクロサテライト安定型結腸直腸癌の組織学的または細胞学的確認
2. -緩和的なY-90およびSBRTが適切な標準治療と見なされる、切除に適していない肝転移
3. 患者は、転移性疾患に対して少なくとも 1 つの以前の標準治療を受けている必要があります。 以前の治療には、禁忌、許容されない、または拒否されない限り、必要に応じてフルオロピリミジンと組み合わせたオキサリプラチンおよびイリノテカンを含むレジメン（FOLFOXおよびFOLFIRIまたはそれらのバリアントなど）を含める必要があります。
4. 18歳以上の男女
5. 0または1のECOGパフォーマンスステータス
6. 体重 >30 kg
7. 6か月以上の平均余命

8. -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
   • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

9. 患者は、以下に定義する許容可能な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

   • ヘモグロビン≧9.0g/dL
   • 絶対好中球数 (ANC ≥1.0 x (> 1000/mm3))
   • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。
   • 総ビリルビン : < 正常上限の 2 倍
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2.5x 機関の通常上限
   • クレアチニン：正常値の上限の 1.5 倍未満、またはクレアチニン クリアランスが 40mL/min を超える患者で、クレアチニン値が施設の正常値を上回っている
10. -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
11. 以前の化学療法によるグレード 3 以上の治療関連毒性が残存または継続している場合は、解決する必要があります。

除外基準:

1. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
2. -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り

3. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

   • グレード２以上の神経障害を有する患者は、治験担当医と相談した後、ケースバイケースで評価される。
   • デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
4. -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
5. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
6. 同種臓器移植の歴史。

7. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の患者
   • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
   • 食事のみで管理されているセリアック病患者
8. -登録前6か月以内のデュルバルマブ抗体および抗CTLA4（トレメリムマブを含む）を含む、抗PD-1または抗PD-L1による以前の治療
9. 以前の腹部放射線療法
10. Child-Pugh クラス B 以上
11. -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、制御されていない高血圧、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

12. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の2年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の潜在的リスクが低い悪性腫瘍
    • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
13. 軟髄膜癌腫症の病歴
14. 活動性原発性免疫不全症の病歴
15. -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

16. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • プレドニゾンまたはその等価物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
17. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
18. IV造影剤の禁忌
19. 妊娠中および授乳中の女性は除外されます。 スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、妊娠を避けるために許容される避妊方法を使用したくない、または使用できない出産の可能性のある女性は除外されます。 これは、初潮を経験したことがあり、外科的不妊手術を受けていない女性、または閉経後ではない女性に適用されます (少なくとも連続 12 か月の無月経、または血清 FSH レベルが 35 mIU/mL を超えるホルモン補充療法を受けている女性と定義されます)。 -陰性の尿または血清妊娠検査は、出産の可能性のあるすべての女性の研究療法の開始前の14日以内に取得する必要があります。 男性被験者は、上記と同じ期間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
20. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

21. 以下を含む、禁止されている併用薬の使用：

    • 伝統的な漢方薬。その使用は、毒性の評価を引き起こしたり混乱させたりする可能性のある予期しない薬物間相互作用をもたらす可能性があるため.
    • サイクル1の1日目の4週間前または研究中の任意の時点で、デュルバルマブの最終投与後少なくとも5か月間、弱毒生ワクチン（FluMistなど）。
    • 造影剤を用いた MRI スキャンが禁忌である患者 (すなわち、造影剤アレルギーまたは腎クリアランス障害のある患者) に対する前投薬のためのステロイドの使用
    • 研究全体の間、インターフェロンまたはインターロイキン-2を含むがこれらに限定されない免疫調節剤;これらの薬剤は、デュルバルマブと一緒に投与すると、自己免疫疾患のリスクを潜在的に高める可能性があります。
    • シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびサリドマイドを含むがこれらに限定されない免疫抑制薬;これらの薬剤は、デュルバルマブの活性と安全性を潜在的に変更する可能性があります
    • 全身性コルチコステロイドおよび腫瘍壊死因子-α (TNF-α) 阻害剤は、デュルバルマブによる治療の潜在的な有益な免疫学的効果を弱める可能性があります。 したがって、全身性コルチコステロイドまたは TNF-α 阻害剤が日常的に投与される状況では、抗ヒスタミン薬を含む代替薬を治療担当医が最初に検討する必要があります。 代替手段が実行できない場合は、担当医の裁量で全身性コルチコステロイドおよび TNF-α 阻害剤を投与することができます (セクション 4.4.2 を参照)。
    • 顆粒球コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、および/またはペグフィルグラスチム）の開始または用量の増加は禁止されています。
22. シャント率が 20% を超える (Y-90 の治療線量を受けるには、肺に 30gy を超える線量が必要)。