Immunterapi kombinerat med Y-90 och SBRT för kolorektala levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande mikrosatellitstabil kolorektal cancer
2. Levermetastaser som inte är mottagliga för resektion för vilka palliativ Y-90 och SBRT anses lämplig standardbehandling
3. Patienter bör ha fått minst en tidigare standardbehandling för metastaserande sjukdom. Tidigare behandlingar bör innefatta kurer som innehåller oxaliplatin och irinotekan i kombination med en fluoropyrimidin om så är lämpligt (t.ex. FOLFOX och FOLFIRI eller deras varianter) såvida de inte är kontraindicerade, inte tolereras eller avböjs.
4. Man eller kvinna, 18 år eller äldre
5. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
6. Kroppsvikt >30 kg
7. Förväntad livslängd på mer än 6 månader

8. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

9. Patienter måste ha acceptabel organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 per mm3))
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • Totalt bilirubin: < 2x övre normalgräns
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institutionell övre normalgräns
   • Kreatinin: <1,5x övre gräns för normal ELLER Kreatininclearance >40 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
11. Återstående eller pågående ≥ Grad 3 behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare kemoterapi bör försvinna.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med ett prövningsläkemedel under de senaste 4 veckorna.
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

3. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med neuropati av grad >2 kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
4. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
5. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
6. Historik om allogen organtransplantation.

7. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
8. Tidigare behandling med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1, inklusive antikropp mot durvalumab inom 6 månader före inskrivning och anti-CTLA4 (inklusive tremelimumab)
9. Tidigare bukstrålbehandling
10. Child-Pugh klass B eller högre
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni, insterstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatriska situationer som skulle/ begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

12. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Historik av leptomeningeal karcinomatos
14. Historik med aktiv primär immunbrist
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

16. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
17. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
18. Kontraindikation för IV-kontrast
19. Gravida och ammande kvinnor är uteslutna. Kvinnor i fertil ålder som inte vill eller kan använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling är uteslutna. Detta gäller alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått en framgångsrik kirurgisk sterilisering eller inte är postmenopausal (definierad som amenorré under minst 12 månader i följd, eller kvinnor på hormonersättningsbehandling med serum FSH-nivåer större än 35 mIU/ml). Ett negativt urin- eller serumgraviditetstest måste erhållas inom 14 dagar innan studieterapin påbörjas hos alla fertila kvinnor. Manliga försökspersoner måste också gå med på att använda effektiva preventivmedel under samma tidsperiod som ovan.
20. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

21. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel, inklusive:

    • Traditionella växtbaserade läkemedel, eftersom deras användning kan resultera i oväntade läkemedelsinteraktioner som kan orsaka eller förvirra bedömningen av toxicitet.
    • Alla levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1 eller när som helst under studien och i minst 5 månader efter den sista dosen av durvalumab.
    • Användning av steroider för att premedicinera patienter för vilka MRT-undersökningar med kontrast är kontraindicerade (dvs patienter med kontrastallergi eller nedsatt renalt clearance)
    • Immunmodulerande medel, inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2, under hela studien; dessa medel kan potentiellt öka risken för autoimmuna tillstånd när de administreras med durvalumab.
    • Immunsuppressiva läkemedel, inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat och talidomid; dessa medel kan potentiellt förändra aktiviteten och säkerheten för durvalumab
    • Systemiska kortikosteroider och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α)-hämmare kan dämpa potentiella fördelaktiga immunologiska effekter av behandling med durvalumab. Därför, i situationer där systemiska kortikosteroider eller TNF-α-hämmare skulle administreras rutinmässigt, bör alternativ, inklusive antihistaminer, övervägas först av den behandlande läkaren. Om alternativen inte är genomförbara, kan systemiska kortikosteroider och TNF-α-hämmare administreras efter bedömning av den behandlande läkaren (se avsnitt 4.4.2).
    • Initiering eller ökad dos av granulocytkolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor och/eller pegfilgrastim) är förbjuden.
22. Shuntfraktion större än 20% (kräver mer än 30gy dos till lungorna för att få terapeutisk dos av Y-90).