Immunterápia Y-90-vel és SBRT-vel kombinálva a vastag- és végbél májmetasztázisok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. A metasztatikus mikroszatellit stabil vastagbélrák szövettani vagy citológiai megerősítése
2. Reszekcióra nem alkalmas májmetasztázisok, amelyek esetében a palliatív Y-90 és SBRT megfelelő standard terápia
3. A betegeknek legalább egy korábbi standard kezelésben kell részesülniük a metasztatikus betegség miatt. A korábbi terápiáknak tartalmazniuk kell az oxaliplatint és irinotekánt adott esetben fluorpirimidinnel kombinálva (például FOLFOX és FOLFIRI vagy ezek variánsai), kivéve, ha ellenjavallt, nem tolerálják vagy elutasítják.
4. Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
6. Testtömeg >30 kg
7. 6 hónapnál hosszabb várható élettartam

8. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

   • Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
   • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

9. A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000/mm3))
   • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
   • Összes bilirubin: a normálérték felső határának kétszerese
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x a normál intézményi felső határérték
   • Kreatinin: a normálérték felső határának 1,5-szöröse VAGY Kreatinin-clearance >40 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát
10. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
11. A korábbi kemoterápiából származó, maradék vagy folyamatban lévő ≥ 3. fokozatú, kezeléssel összefüggő toxicitást meg kell szüntetni.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgált gyógyszerrel az elmúlt 4 hét során.
2. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában

3. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   • A >2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
   • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
4. Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
5. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
6. Allogén szervátültetés története.

7. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
   • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
   • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
8. Korábbi terápia anti-PD-1 vagy anti-PD-L1, beleértve a durvalumab antitestet a felvételt megelőző 6 hónapon belül, és anti-CTLA4 (beleértve a tremelimumabot is)
9. Előzetes hasi radioterápia
10. Child-Pugh B vagy magasabb osztály
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

12. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥2 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
13. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
14. Aktív primer immunhiány anamnézisében
15. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

16. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
17. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
18. Ellenjavallat IV kontraszt
19. Terhes és szoptató nők kizárva. Azok a fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagja után 180 napig, kizárásra kerülnek. Ez vonatkozik minden olyan nőre, akinél menarche jelentkezett, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson, vagy nincs posztmenopauzában (legalább 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoeaként definiálva, vagy olyan nőkre, akik hormonpótló kezelésben részesülnek 35 mIU/ml-nél magasabb szérum FSH-szint mellett). A vizsgálati terápia megkezdése előtt 14 napon belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni minden fogamzóképes nőnél. A férfi alanyoknak is bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a fentiekkel azonos ideig.
20. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.

21. Bármilyen tiltott gyógyszer egyidejű alkalmazása, beleértve:

    • Hagyományos növényi gyógyszerek, mivel használatuk nem várt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat eredményezhet, amelyek a toxicitás értékelését okozhatják vagy megzavarhatják.
    • Bármely élő, legyengített vakcina (pl. FluMist) az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül vagy a vizsgálat során bármikor, és legalább 5 hónapig a durvalumab utolsó adagja után.
    • Szteroidok alkalmazása olyan betegek premedikálására, akiknél a kontrasztanyagos MRI-vizsgálat ellenjavallt (azaz kontrasztallergiás vagy károsodott vese-clearance esetén)
    • Immunmoduláló szerek, beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t, a teljes vizsgálat során; ezek a szerek potenciálisan növelhetik az autoimmun betegségek kockázatát, ha durvalumabbal együtt adják őket.
    • Immunszuppresszív gyógyszerek, beleértve, de nem kizárólagosan, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot és a talidomidot; ezek a szerek potenciálisan megváltoztathatják a durvalumab aktivitását és biztonságosságát
    • A szisztémás kortikoszteroidok és a tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) gátlók gyengíthetik a durvalumab-kezelés lehetséges előnyös immunológiai hatásait. Ezért azokban a helyzetekben, amikor a szisztémás kortikoszteroidok vagy TNF-α gátlók rutinszerűen kerülnek beadásra, a kezelőorvosnak először meg kell fontolnia más alternatívákat, beleértve az antihisztaminokat. Ha az alternatívák nem kivitelezhetők, szisztémás kortikoszteroidok és TNF-α gátlók adhatók a kezelőorvos döntése alapján (lásd 4.4.2 pont).
    • A granulocita telep-stimuláló faktorok (pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita/makrofág telep-stimuláló faktor és/vagy pegfilgrasztim) beindítása vagy megnövelt dózisa tilos.
22. 20%-nál nagyobb sönt frakció (több mint 30 g-os tüdőadagot igényel az Y-90 terápiás dózis eléréséhez).