Immunothérapie combinée avec Y-90 et SBRT pour les métastases hépatiques colorectales

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique ou cytologique d'un cancer colorectal métastatique microsatellite stable
2. Métastases hépatiques ne pouvant pas être réséquées pour lesquelles le traitement palliatif Y-90 et SBRT est considéré comme un traitement standard approprié
3. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement standard antérieur pour la maladie métastatique. Les traitements antérieurs doivent inclure des régimes contenant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan en association avec une fluoropyrimidine, le cas échéant (par exemple, FOLFOX et FOLFIRI ou leurs variantes), sauf contre-indication, non toléré ou refusé.
4. Homme ou femme, 18 ans ou plus
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
6. Poids corporel > 30 kg
7. Espérance de vie supérieure à 6 mois

8. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
   • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

9. Les patients doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 par mm3))
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
   • Bilirubine totale : < 2x limite supérieure de la normale
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) : < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Créatinine : < 1,5 x la limite supérieure de la normale OU clairance de la créatinine > 40 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale de l'établissement
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
11. La toxicité résiduelle ou continue liée au traitement de grade ≥ 3 d'une chimiothérapie antérieure doit être résolue.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental au cours des 4 dernières semaines.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

3. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade > 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
4. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
5. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
6. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
8. Traitement antérieur par un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1, y compris un anticorps durvalumab dans les 6 mois précédant l'inscription et un anti-CTLA4 (y compris le tremelimumab)
9. Radiothérapie abdominale antérieure
10. Classe Child-Pugh B ou supérieure
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une hypertension non contrôlée, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
13. Antécédents de carcinose leptoméningée
14. Antécédents d'immunodéficience primaire active
15. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

16. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
18. Contre-indication au contraste IV
19. Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues. Les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab sont exclues. Cela s'applique à toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs, ou les femmes sous traitement hormonal substitutif avec des taux sériques de FSH supérieurs à 35 mUI/mL). Un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude chez toutes les femmes en âge de procréer. Les sujets masculins doivent également accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la même période que ci-dessus.
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

21. Utilisation de tout médicament concomitant interdit, y compris :

    • Médicaments traditionnels à base de plantes, car leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues susceptibles de provoquer ou de fausser l'évaluation de la toxicité.
    • Tout vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1 ou à tout moment pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de durvalumab.
    • Utilisation de stéroïdes pour prémédiquer les patients pour lesquels les examens IRM avec produit de contraste sont contre-indiqués (c'est-à-dire les patients souffrant d'allergie au produit de contraste ou d'insuffisance rénale)
    • Agents immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2, pendant toute l'étude ; ces agents pourraient potentiellement augmenter le risque de maladies auto-immunes lorsqu'ils sont administrés avec le durvalumab.
    • Médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate et la thalidomide ; ces agents pourraient potentiellement altérer l'activité et la sécurité du durvalumab
    • Les corticostéroïdes systémiques et les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) peuvent atténuer les effets immunologiques bénéfiques potentiels du traitement par durvalumab. Par conséquent, dans les situations où des corticostéroïdes systémiques ou des inhibiteurs du TNF-α seraient systématiquement administrés, les alternatives, y compris les antihistaminiques, doivent d'abord être envisagées par le médecin traitant. Si les alternatives ne sont pas réalisables, des corticostéroïdes systémiques et des inhibiteurs du TNF-α peuvent être administrés à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique 4.4.2)
    • L'initiation ou l'augmentation de la dose de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages et/ou le pegfilgrastim) est interdite.
22. Fraction de shunt supérieure à 20 % (nécessite plus de 30 gy de dose aux poumons pour recevoir la dose thérapeutique de Y-90).