HIV 和血小板之间的相互作用 (PLAQUEVIH)

研究人员最近表明，传染性 HIV 是由 HIV 感染患者血液中的血小板携带的，尽管病毒受到抑制，但这些患者仍未能对 cART 产生免疫反应（免疫无反应者，InRs），并且血小板可以在体外介导 HIV 向巨噬细胞的传播，符合与我们最近对 cART 抑制患者巨噬细胞中 HIV 储库发生和建立的描述有关。 大约 20% 的接受 cART 治疗的患者是 InRs，尽管接受了长时间的病毒抑制治疗，但仍无法重建其有效的免疫状态。 这种免疫学失败的原因尚不清楚，并且没有治疗方法可以改善 InRs 的健康，InRs 具有更高的 AIDS 和非 AIDS 发病率和死亡率风险。 InRs 的免疫恢复不佳主要是由持续的低 CD4+ T 细胞计数驱动的，这依赖于影响 T 细胞群概况的持续炎症和免疫激活。

在生理或炎症环境中，血小板在体内被组织巨噬细胞清除，这可能代表了 HIV 在巨噬细胞中建立储库的途径。 我们已经证明，隐藏在血小板中的 HIV 可以将感染转移到巨噬细胞，这一过程被抗 αIIb/β3 抗体阿昔单抗阻断。 这种感染是有成效的，因为反过来，感染将具有复制能力的病毒传播到未感染的 CD4+ T 细胞。 这种病毒传播可能会增加血液 T 细胞 HIV 库，这是在 InR 中观察到的免疫失败的标志。 相反，含有 HIV 的血小板不能直接感染 CD4+ T，除非融合诱导剂聚凝胺强制感染。 因此，与巨噬细胞相反，CD4+ T 细胞不会成为包裹在血小板中的 HIV 的目标。

然而，含有 HIV 的血小板可能会免疫调节 CD4+ T 细胞功能，从而引发在 cART 抑制患者中观察到的免疫失败。 因此，血小板-T 细胞结合物在 HIV 患者的血液中形成，表明含有 HIV 的血小板可以下调 T 细胞功能。 已知血小板表达粘附蛋白，这些粘附蛋白不仅促进负责初级止血的血小板聚集，而且还介导与白细胞的相互作用，驱动抑制 CD4+ T 细胞增殖和分化为 TH17，这对介导慢性炎症至关重要。 血小板还可以脱落直接接触这些淋巴细胞的微泡（胞外体），驱动 CD4+ T 细胞的 TH17 极化，进而导致 InRs 特有的 TReg/TH17 比例失衡。 这种 TReg/TH17 失衡可能反映了一种持续的炎症状态，这种状态可能转化为对 CD4+ T 细胞的细胞毒性/抗增殖作用，并最终导致免疫失败。

最近，我们发现与免疫应答者相比，在接受 cART 治疗的 HIV 感染患者的血液中循环的血小板-CD4+ T 细胞结合物数量在 InRs（病毒抑制和 <350 CD4+T 细胞/μl）中增加（IR，>500 CD4+T 细胞/μl）。 此外，与 IR 相比，InR 中与 TH17 形成的缀合物更多，而在 InR 和 IR 患者组中，缀合物与 TReg 的形成相同。 这些结果表明，InRs 不仅极有可能具有含有 HIV 的血小板，而且还易于形成血小板-TH17 细胞结合物，表明 HIV 与血小板的结合与血小板驱动的 CD4+T 细胞免疫调节之间存在因果关系朝向 TH17 配置文件。 我们观察到的这些血小板-TH17 偶联物是否与完整的血小板或血小板胞外体（在我们的偶联物分析中都含有 CD41，用作血小板标记物）形式仍然未知。

重要的是，当潜伏的前病毒 DNA 被重新激活时，仅在循环的 CD4+ T 细胞库中检测到 HIV RNA，这表明在 InR 患者中，含有血小板的 HIV 不会与 CD4+T 细胞结合，而是与旁观者血小板或血小板胞外体（缺乏 HIV）结合. 因此，InRs 中 CD4+T 细胞的免疫调节可能是由于与这些旁观者血小板/胞外体或从含 HIV 的血小板中脱落的胞外体相互作用所致。

血小板已被证明在与免疫细胞和肿瘤相互作用时交换 mRNA。 此外，到目前为止，功能性 mRNA 和 microRNA 的转移被证明是由血小板外体介导的，靶向巨噬细胞/单核细胞和上皮细胞。 因此，信使 RNA 或 microRNA 从血小板/胞外体转移到巨噬细胞和/或 CD4+ T 细胞可能是靶白细胞的血小板依赖性免疫调节机制。 血小板显示出一系列主要的促炎性 microRNA，例如 miRNA-155 和 miRNA-326，参与 NF-κB 介导的炎症巨噬细胞反应 25 和 TH17 细胞极化。 这些 miRNA 可以在含有 HIV 的血小板中差异表达，并且它们最终转移到靶免疫细胞可以参与免疫细胞功能障碍，如在 InRs 中观察到的那样。 此外，αIIb/β3 mRNA 是血小板特异性转录物，在其整个生命周期中都保存在循环血小板中，可用于标记被含有 HIV 的血小板的 mRNA/microRNA 靶向的白细胞。