Vuorovaikutus HIV:n ja verihiutaleiden välillä (PLAQUEVIH)

Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että tarttuvaa HIV:tä kuljettavat verihiutaleet HIV-tartunnan saaneiden potilaiden veressä, jotka eivät vastanneet immunologisesti CART-hoitoon virussuppressiosta huolimatta (immunologiset nonresponderit, InR:t) ja että verihiutaleet voivat välittää HIV-tartunnan makrofageihin in vitro. äskettäisen kuvauksen kanssa HIV-varaston esiintymisestä ja muodostumisesta makrofageissa CART-suppressoiduilla potilailla. Noin 20 % kaikista CART-hoidetuista potilaista on InR:itä, jotka eivät pysty palauttamaan pätevää immuunitilaansa huolimatta hoidon noudattamisesta ja pitkäaikaisesta virussuppressiosta. Tämän immunologisen epäonnistumisen syyt ovat edelleen epäselviä, eikä hoitoa ole saatavilla parantamaan inR:ien terveyttä, sillä heillä on suurempi AIDS- ja ei-AIDS-sairastuvuuden ja -kuolleisuuden riski. InR:ien heikko immunologinen palautuminen johtuu pääasiassa jatkuvasta alhaisesta CD4+ T-solumäärästä, joka perustuu jatkuvaan tulehdukseen ja immuuniaktivaatioon, joka vaikuttaa T-solupopulaatioprofiiliin.

Kudosmakrofagit puhdistuvat verihiutaleista in vivo fysiologisissa tai tulehduksellisissa yhteyksissä, mikä voisi edustaa HIV:lle reittiä muodostaa varastoja makrofageihin. Olemme osoittaneet, että verihiutaleisiin suojattu HIV voi siirtää infektion makrofageihin prosessissa, jonka anti-αIIb/β3-vasta-aine Abciximab estää. Tämä infektio on tuottava, koska infektio puolestaan ​​levittää replikaatiokykyistä virusta ei-infektoituneisiin CD4+ T-soluihin. Tämä viruksen leviäminen voi lisätä veren T-solujen HIV-varastoa, mikä on tunnusmerkki immunologiselle epäonnistumiselle, kuten InR:issä havaitaan. Sitä vastoin HIV:tä sisältävät verihiutaleet eivät pysty infektoimaan suoraan CD4+ T:tä, ellei fuusioindusoijapolybreeni pakota tartuntaa. Siten, toisin kuin makrofagit, verihiutaleisiin suljettu HIV ei ole CD4+ T-solujen kohteena.

HIV:tä sisältävät verihiutaleet voivat kuitenkin immunomoduloida CD4+ T-solujen toimintoja ja siten laukaista immunologisen epäonnistumisen, joka havaitaan cART-suppressoiduilla potilailla. Tästä syystä HIV-potilaiden vereen muodostuu verihiutale-T-solukonjugaatteja, mikä viittaa siihen, että HIV:tä sisältävät verihiutaleet voivat heikentää T-solujen toimintoja. Verihiutaleiden tiedetään ilmentävän tarttuvia proteiineja, jotka eivät ainoastaan ​​edistä primaarisesta hemostaasista vastuussa olevaa verihiutaleiden aggregaatiota, vaan myös välittävät vuorovaikutuksia leukosyyttien kanssa, mikä estää joko CD4+ T-solujen proliferaation ja erilaistumisen TH17:ksi, mikä on ratkaisevaa kroonisen tulehduksen välittämisessä. Verihiutaleet voivat myös irrottaa mikrovesikkeleitä (ektosomeja), jotka ovat suoraan kosketuksissa näihin lymfosyytteihin, mikä aiheuttaa CD4+ T-solujen TH17-polarisaatiota ja puolestaan ​​InR:ille ominaista epätasapainoista TReg/TH17-suhdetta. Tällainen TReg/TH17-epätasapaino saattaa heijastaa jatkuvaa tulehdustilaa, joka voi johtaa sytotoksiseen/antiproliferatiiviseen vaikutukseen CD4+ T-soluihin ja lopulta immunologiseen epäonnistumiseen.

Aivan äskettäin havaitsimme, että cART-hoitoa saaneiden HIV-infektoituneiden potilaiden veressä kiertävien verihiutaleiden ja CD4+ T-solujen konjugaattien määrä on lisääntynyt InR:issä (virussuppressoitu ja <350 CD4+T-solua/μl) verrattuna immunologisiin vasteisiin reagoiviin potilaisiin. (IR, >500 CD4+T-solua/μl). Lisäksi konjugaatit muodostuvat enemmän TH17:n kanssa InR:ssä verrattuna IR:ään, kun taas konjugaatit muodostuvat yhtä paljon TReg:n kanssa kahdessa InR- ja IR-potilasryhmässä. Nämä tulokset osoittavat, että InR:illä ei ole vain suuri todennäköisyys saada HIV:tä sisältäviä verihiutaleita, vaan ne ovat myös taipuvaisia ​​muodostamaan verihiutale-TH17-solukonjugaatteja, mikä viittaa syy-yhteyteen HIV:n ja verihiutaleiden ja verihiutaleiden ohjaaman CD4+T-solujen immunomodulaation välillä. kohti TH17-profiilia. Se, muodostuvatko nämä verihiutale-TH17-konjugaatit täydellisinä verihiutaleina vai verihiutaleiden ektosomeina (joissa molemmissa on CD41, jota käytettiin verihiutalemarkkerina konjugaattianalyyseissämme), on edelleen tuntematon.

Tärkeää on, että HIV-RNA havaitaan vain kiertävistä CD4+ T-soluvarastoista, kun latentti proviraalinen DNA aktivoituu uudelleen, mikä viittaa siihen, että verihiutaleita sisältävä HIV ei konjugoidu CD4+T-solun kanssa InR-potilailla, vaan pikemminkin sivullisten verihiutaleiden tai verihiutaleiden ektosomien kanssa (HIV puuttuu). . Siten CD4+T-solujen immunomodulaatio InR:issä saattaa johtua vuorovaikutuksesta näiden sivullisten verihiutale/ektosomien tai HIV:tä sisältävistä verihiutaleista erittyneiden ektosomien kanssa.

Verihiutaleiden on osoitettu vaihtavan mRNA:ta vuorovaikutuksessa immuunisolujen ja kasvainten kanssa. Lisäksi toiminnallisen mRNA:n ja mikroRNA:n siirron on toistaiseksi osoitettu välittyvän verihiutaleiden ektosomien avulla, jotka kohdistuvat makrofagi-/monosyyttisiin ja epiteelisoluihin. Siten lähetti-RNA:iden tai mikroRNA:iden siirto verihiutaleista/ektosomeista makrofageihin ja/tai CD4+ T-soluihin voisi olla kohdeleukosyyttien verihiutaleista riippuvaisen immunomodulaation mekanismi. Verihiutaleissa on valikoima pääasiassa tulehdusta edistäviä mikroRNA:ita, kuten miRNA-155 ja miRNA-326, jotka osallistuvat NF-KB-välitteisiin tulehduksellisiin makrofagivasteisiin 25 ja TH17-solupolarisaatioon. Nämä miRNA:t voivat ilmentyä eri tavalla HIV:tä sisältävissä verihiutaleissa ja niiden mahdollinen siirtyminen kohdeimmuunisoluihin voisi osallistua immuunisolujen toimintahäiriöön, kuten InR:issä havaittiin. Lisäksi αIIb/β3-mRNA ovat verihiutalespesifisiä transkriptejä, jotka ovat säilyneet kiertävissä verihiutaleissa koko niiden elinkaaren ajan, ja niitä voidaan hyödyntää HIV:tä sisältävien verihiutaleiden mRNA/mikroRNA:n kohteena olevien leukosyyttien merkitsemiseksi.