Interaksjon mellom HIV og blodplater (PLAQUEVIH)

Etterforskerne har nylig vist at infeksiøs HIV bæres av blodplater i blodet til HIV-infiserte pasienter som ikke klarte å reagere immunologisk på cART til tross for viral undertrykkelse (Immunological non-responders, InRs) og at blodplater kan mediere HIV-overføring til makrofager in vitro, på linje med vår nylige beskrivelse av HIV-reservoarforekomst og etablering i makrofager hos cART-supprimerte pasienter. Rundt 20 % av de totale cART-behandlede pasientene er InRs som ikke klarer å rekonstituere sin kompetente immunstatus til tross for behandlingsoverholdelse med langvarig viral suppresjon. Årsakene til denne immunologiske svikten er fortsatt uklare og ingen behandling er tilgjengelig for å forbedre helsen til InRs, som har høyere risiko for AIDS og ikke-AIDS sykelighet og dødelighet. Den dårlige immunologiske utvinningen i InRs er hovedsakelig drevet av et vedvarende lavt CD4+ T-celletall som er avhengig av vedvarende betennelse og immunaktivering som påvirker T-cellepopulasjonsprofilen.

Blodplater fjernes av vevsmakrofager in vivo i fysiologiske eller inflammatoriske sammenhenger, noe som kan representere en vei for HIV til å etablere reservoarer i makrofager. Vi har vist at HIV skjermet i blodplater kan overføre infeksjon til makrofager, i en prosess blokkert av anti-αIIb/β3 antistoff Abciximab. Denne infeksjonen er produktiv ettersom infeksjon sprer replikasjonskompetent virus til ikke-infiserte CD4+ T-celler. Denne virale spredningen kan øke blod T-celle HIV-reservoaret, et kjennetegn på immunologisk svikt som observert i InRs. I motsetning til dette, klarer ikke HIV-holdige blodplater direkte å infisere CD4+ T, med mindre infeksjon er tvunget fram av fusjonsinduktoren polybrene. Således, i motsetning til makrofager, er ikke CD4+ T-celler målrettet av HIV innelukket i blodplater.

Imidlertid kan HIV-holdige blodplater immunmodulere CD4+ T-cellefunksjoner og dermed utløse den immunologiske svikten som er observert hos cART-supprimerte pasienter. Derfor dannes blodplate-T-cellekonjugater i blodet til HIV-pasienter, noe som tyder på at HIV-holdige blodplater kan nedregulere T-cellefunksjoner. Blodplater er kjent for å uttrykke adhesive proteiner som ikke bare fremmer blodplateaggregering som er ansvarlig for primær hemostase, men også for å mediere interaksjoner med leukocytter, og driver enten hemming av spredning og differensiering av CD4+ T-celler til TH17, avgjørende for å mediere kronisk betennelse. Blodplater kan også kaste mikrovesikler (ektosomer) som direkte kommer i kontakt med disse lymfocyttene, og driver TH17-polarisering av CD4+ T-celler og i sin tur et ubalansert TReg/TH17-forhold som er karakteristisk for InRs. Slik TReg/TH17-ubalanse kan reflektere en vedvarende inflammatorisk tilstand som kan føre til en cytotoksisk/antiproliferativ effekt på CD4+ T-celler og til slutt immunologisk svikt.

Svært nylig fant vi at antallet blodplater-CD4+ T-cellekonjugater som sirkulerer i blodet til cART-behandlede HIV-infiserte pasienter er økt i InRs (viralt undertrykte og <350 CD4+T-celler/μl) sammenlignet med immunologiske respondere (IR, >500 CD4+T-celler/μl). I tillegg dannes konjugater mer med TH17 i InR sammenlignet med IR, mens konjugater dannes likt med TReg i de to InR- og IR-pasientgruppene. Disse resultatene indikerer at InR ikke bare presenterer en sterk sannsynlighet for å ha HIV-holdige blodplater, men også er utsatt for å danne blodplater-TH17-cellekonjugater, noe som tyder på en årsakssammenheng mellom assosiasjon av HIV med blodplater og blodplatedrevet immunmodulering av CD4+T-celler mot en TH17-profil. Hvorvidt disse blodplate-TH17-konjugatene vi observerte dannes med fulle blodplater eller blodplateektosom (som begge inneholder CD41 brukt som blodplatemarkør i våre konjugatanalyser) er fortsatt ukjent.

Viktigere er at HIV-RNA bare oppdages i sirkulerende CD4+ T-celle-reservoarer når latent proviralt DNA reaktiveres, noe som tyder på at blodplateholdig HIV ikke konjugerer med CD4+T-celle hos InR-pasienter, men snarere med tilstedeværende blodplater eller blodplateektosomer (mangler HIV) . Dermed kan immunmodulering av CD4+T-celler i InR-er være et resultat av interaksjonen med disse forbipasserende blodplater/ektosomer eller ektosomer som utskilles fra HIV-holdige blodplater.

Blodplater har vist seg å utveksle mRNA ved interaksjon med immunceller og svulster. Videre er overføring av funksjonelt mRNA og mikroRNA så langt vist å være mediert av blodplateektosomer, rettet mot makrofager/monocytiske og epitelceller. Dermed kan overføring av messenger-RNA eller mikroRNA fra blodplater/ektosomer til makrofager og/eller CD4+ T-celler være mekanismen for blodplateavhengig immunmodulering av målleukocytter. Blodplater viser et repertoar av hovedsakelig pro-inflammatoriske mikroRNA som miRNA-155 og miRNA-326, involvert i NF-KB-mediert inflammatorisk makrofagrespons 25 og TH17 cellepolarisering. Disse miRNA-ene kan uttrykkes differensielt i blodplater som inneholder HIV, og deres eventuelle overføring til målimmunceller kan delta i immuncelledysfunksjon som observert i InRs. Videre er αIIb/β3 mRNA blodplatespesifikke transkripsjoner som er bevart i sirkulerende blodplater gjennom hele levetiden, og kan utnyttes til å merke leukocytter målrettet av mRNA/mikroRNA av HIV-holdige blodplater.