HIV と血小板の相互作用 (PLAQUEVIH)

研究者らは最近、感染性 HIV が、ウイルス抑制 (免疫学的非応答者、InR) にもかかわらず cART に免疫学的に応答しなかった HIV 感染患者の血液中の血小板によって運ばれること、および血小板が in vitro でマクロファージへの HIV 感染を仲介できることを示しました。 cART抑制患者のマクロファージにおけるHIVリザーバーの発生と確立に関する最近の説明とともに。 全体の cART 治療を受けた患者の約 20% は InRs であり、長期間のウイルス抑制による治療の遵守にもかかわらず、有能な免疫状態を再構築することができません。 この免疫不全の原因は不明のままであり、AIDS および非 AIDS の罹患率と死亡率のリスクが高い InRs の健康を改善するための治療法はありません。 InR の免疫学的回復が乏しいのは、主に持続的な炎症と T 細胞集団プロファイルに影響を与える免疫活性化に依存する持続的な低 CD4+ T 細胞数によって引き起こされます。

血小板は、生体内で生理学的または炎症性のコンテキストで組織マクロファージによって除去されます。これは、HIV がマクロファージのリザーバーを確立するための経路を表す可能性があります。 我々は、抗αIIb/β3抗体アブシキシマブによってブロックされたプロセスで、血小板に保護されたHIVがマクロファージに感染を移すことができることを示しました。 この感染は生産的であり、感染は複製可能なウイルスを感染していない CD4+ T 細胞に広げます。 このウイルスの拡散は、血中 T 細胞 HIV リザーバー、InRs で観察される免疫不全の特徴を増加させる可能性があります。 対照的に、感染が融合誘導剤ポリブレンによって強制されない限り、HIV 含有血小板は CD4+ T に直接感染しません。 したがって、マクロファージとは対照的に、CD4+ T 細胞は血小板に囲まれた HIV の標的になりません。

ただし、HIV を含む血小板は CD4 + T 細胞機能を免疫調節し、それによって cART 抑制患者で観察される免疫不全を引き起こす可能性があります。 したがって、HIV 患者の血液中に血小板-T 細胞複合体が形成され、HIV 含有血小板が T 細胞機能をダウンレギュレートする可能性があることが示唆されます。 血小板は、一次止血に関与する血小板凝集を促進するだけでなく、白血球との相互作用を媒介する接着タンパク質を発現することが知られており、慢性炎症の媒介に重要な CD4+ T 細胞の増殖の阻害および TH17 への分化を促進します。 血小板は、これらのリンパ球と直接接触する微小胞 (エクトソーム) を放出することもでき、CD4+ T 細胞の TH17 分極を促進し、InR に特徴的な不均衡な TReg/TH17 比を引き起こします。 このような TReg/TH17 の不均衡は、持続的な炎症状態を反映している可能性があり、これは CD4+ T 細胞に対する細胞毒性/抗増殖効果、そして最終的には免疫不全につながる可能性があります。

ごく最近、cART治療を受けたHIV感染患者の血液中を循環する血小板-CD4 + T細胞コンジュゲートの数が、免疫応答者と比較してInRで増加することを発見しました（ウイルス抑制および<350 CD4 + T細胞/μl）。 (IR、>500 CD4+T細胞/μl)。 さらに、コンジュゲートは、IR と比較して InR で TH17 とより多く形成されますが、コンジュゲートは、2 つの InR および IR 患者グループで TReg と同等に形成されます。 これらの結果は、InR が HIV 含有血小板を有する可能性が高いことを示すだけでなく、血小板-TH17 細胞複合体を形成する傾向があることを示しており、HIV と血小板の関連と CD4+T 細胞の血小板駆動免疫調節との間の因果関係を示唆しています。 TH17 プロファイルに向けて。 我々が観察したこれらの血小板-TH17コンジュゲートが、完全な血小板または血小板エクトソーム（コンジュゲート分析で血小板マーカーとして使用されるCD41を両方とも含む）で形成されるかどうかは不明のままです。

重要なことに、潜在的なプロウイルス DNA が再活性化された場合、HIV RNA は循環 CD4+ T 細胞リザーバーでのみ検出され、血小板を含む HIV は InR 患者の CD4+ T 細胞と結合せず、バイスタンダー血小板または血小板エクトソーム (HIV を欠く) と結合することが示唆されます。 . したがって、InR における CD4+T 細胞の免疫調節は、これらのバイスタンダー血小板/エクトソームまたは HIV 含有血小板から脱落したエクトソームとの相互作用に起因する可能性があります。

血小板は、免疫細胞や腫瘍と相互作用するとmRNAを交換することが示されています。 さらに、機能性mRNAおよびマイクロRNAの転移は、マクロファージ/単球および上皮細胞を標的とする血小板エクトソームによって媒介されることがこれまで実証されています。 したがって、血小板/エクトソームからマクロファージおよび/またはCD4 + T細胞へのメッセンジャーRNAまたはマイクロRNAの移動は、標的白血球の血小板依存性免疫調節のメカニズムである可能性があります。 血小板は、NF-κB を介した炎症性マクロファージ応答 25 および TH17 細胞分極に関与する、miRNA-155 や miRNA-326 などの主に炎症誘発性 microRNA のレパートリーを示します。 これらの miRNA は HIV を含む血小板で特異的に発現する可能性があり、標的免疫細胞への最終的な移行は、InR で観察される免疫細胞の機能不全に関与する可能性があります。 さらに、αIIb/β3 mRNA は血小板固有の転写産物であり、その寿命を通じて循環血小板に保存されており、HIV 含有血小板の mRNA/microRNA によって標的とされる白血球にタグを付けるために利用できます。