Interaktion mellem HIV og blodplader (PLAQUEVIH)

Forskerne har for nylig vist, at infektiøs HIV bæres af blodplader i blodet hos HIV-inficerede patienter, som ikke reagerede immunologisk på cART på trods af viral suppression (Immunological non-responders, InRs), og at blodplader kan mediere HIV-transmission til makrofager in vitro på linje. med vores nylige beskrivelse af HIV-reservoirforekomst og etablering i makrofager hos cART-supprimerede patienter. Omkring 20 % af de samlede cART-behandlede patienter er InR'er, der ikke formår at rekonstituere deres kompetente immunstatus på trods af behandlingsoverholdelse med langvarig viral suppression. Årsagerne til dette immunologiske svigt forbliver uklare, og der er ingen behandling tilgængelig for at forbedre sundheden for InR'er, som har højere risiko for AIDS og ikke-AIDS morbiditet og dødelighed. Den dårlige immunologiske genopretning i InRs er hovedsageligt drevet af et vedvarende lavt CD4+ T-celletal, der er afhængig af vedvarende inflammation og immunaktivering, der påvirker T-cellepopulationsprofilen.

Blodplader fjernes af vævsmakrofager in vivo i fysiologiske eller inflammatoriske sammenhænge, ​​hvad der kunne repræsentere en vej for HIV til at etablere reservoirer i makrofager. Vi har vist, at HIV beskyttet i blodplader kan overføre infektion til makrofager i en proces blokeret af anti-αIIb/β3 antistof Abciximab. Denne infektion er produktiv, da infektion spreder replikationskompetent virus til ikke-inficerede CD4+ T-celler. Denne virale spredning kan øge blod T-celle HIV reservoiret, et kendetegn for immunologisk svigt som observeret i InRs. I modsætning hertil formår HIV-holdige blodplader ikke direkte at inficere CD4+ T, medmindre infektion fremtvinges af fusionsinduceren polybrene. I modsætning til makrofager er CD4+ T-celler således ikke målrettet af HIV indesluttet i blodplader.

Imidlertid kan HIV-holdige blodplader immunmodulere CD4+ T-cellefunktioner og derved udløse det immunologiske svigt observeret hos cART-supprimerede patienter. Derfor dannes blodplade-T-celle-konjugater i blodet hos HIV-patienter, hvilket tyder på, at HIV-holdige blodplader kan nedregulere T-cellefunktioner. Blodplader er kendt for at udtrykke klæbende proteiner, der ikke kun fremmer blodpladeaggregering, der er ansvarlig for primær hæmostase, men også for at mediere interaktioner med leukocytter, hvilket driver enten inhibering af proliferation og differentiering af CD4+ T-celler til TH17, afgørende for mediering af kronisk inflammation. Blodplader kan også udskille mikrovesikler (ektosomer), som direkte kommer i kontakt med disse lymfocytter, hvilket driver TH17-polarisering af CD4+ T-celler og igen et ubalanceret TReg/TH17-forhold, der er karakteristisk for InR'er. En sådan TReg/TH17-ubalance kan afspejle en vedvarende inflammatorisk tilstand, der kan udmønte sig i en cytotoksisk/antiproliferativ effekt på CD4+ T-celler og i sidste ende immunologisk svigt.

For ganske nylig har vi fundet ud af, at antallet af blodplade-CD4+ T-cellekonjugater, der cirkulerer i blodet hos cART-behandlede HIV-inficerede patienter, er øget i InRs (viralt undertrykte og <350 CD4+T-celler/μl) sammenlignet med immunologiske respondere (IR, >500 CD4+T-celler/μl). Derudover dannes konjugater mere med TH17 i InR sammenlignet med IR, hvorimod konjugater dannes ens med TReg i de to InR- og IR-patientgrupper. Disse resultater indikerer, at InR'er ikke kun præsenterer en stærk sandsynlighed for at have HIV-holdige blodplader, men også er tilbøjelige til at danne blodplader-TH17-cellekonjugater, hvilket tyder på en årsagssammenhæng mellem associering af HIV med blodplader og blodplade-drevet immunmodulering af CD4+T-celler mod en TH17 profil. Hvorvidt disse blodplade-TH17-konjugater, vi observerede, dannes med fulde blodplader eller blodplade-ektosom (som begge har CD41 brugt som blodplademarkør i vores konjugatanalyser) forbliver ukendt.

Det er vigtigt, at HIV-RNA kun påvises i cirkulerende CD4+ T-cellereservoirer, når latent proviralt DNA reaktiveres, hvilket tyder på, at blodpladeholdigt HIV ikke konjugerer med CD4+T-celler hos InR-patienter, men snarere med tilstedeværende blodplader eller blodpladeektosomer (mangler HIV) . Således kan immunmodulering af CD4+T-celler i InR'er skyldes interaktionen med disse tilstedeværende blodplader/ektosomer eller ektosomer, der udskilles fra HIV-holdige blodplader.

Blodplader har vist sig at udveksle mRNA ved interaktion med immunceller og tumorer. Ydermere er overførsel af funktionelt mRNA og mikroRNA indtil videre vist at være medieret af blodplade-ektosomer, målrettet mod makrofag-/monocyt- og epitelceller. Overførsel af messenger-RNA'er eller mikroRNA'er fra blodplader/ektosomer til makrofager og/eller CD4+ T-celler kunne således være mekanismen for blodpladeafhængig immunmodulering af målleukocytter. Blodplader viser et repertoire af hovedsageligt pro-inflammatoriske mikroRNA'er såsom miRNA-155 og miRNA-326, involveret i NF-KB-medierede inflammatoriske makrofagresponser 25 og TH17 cellepolarisering. Disse miRNA'er kunne udtrykkes differentielt i blodplader indeholdende HIV, og deres eventuelle overførsel til målimmunceller kunne deltage i immuncelledysfunktion som observeret i InR'er. Ydermere er αIIb/β3-mRNA blodpladespecifikke transkripter, der er bevaret i cirkulerende blodplader gennem hele deres levetid, og kan udnyttes til at mærke leukocytter målrettet af mRNA/mikroRNA fra HIV-holdige blodplader.