用于肺癌早期诊断研究的结节免疫表型生物标志物

1.1 肺癌和不确定的肺结节监测 英国每年诊断出超过 46,000 例肺癌，使其成为第三大最常见的癌症类型。 由于大多数病例出现较晚，肺癌是英国乃至全世界癌症死亡的最大原因。 肺癌的一年生存率从 I 期的 83% 到 IV 期疾病的 17%（CRUK 数据）。

1.2 偶发肺结节 肺筛查带来的一个重大挑战是识别偶发肺结节。 NELSON 研究中所有患者中有 9.3% 有不确定的结节，其中只有 10% 被诊断出患有癌症。

此类结节在出于其他原因进行的 CT 扫描中非常频繁地被拾取，并且可能会给患者和临床医生带来焦虑和不确定性，以及使用相当大的 NHS CT 扫描能力。 目前的分层方法基于英国胸科学会指南和 Brock、Herder 和 Fleischner 风险模型的组合。 根据病变的大小，指南建议每隔 3-12 个月对实性和亚实性病变进行一次 CT 扫描监测。 先前的研究表明，持续性亚实性结节具有很高的恶性风险 (~63%)，根据 Brock 指南，较大的结节通常需要进行活检 (Henschke, 2002)。 然而，部分在这些模型中得分高的患者活检结果为阴性，因此确实需要改进分层。

在筛查环境中，在“肺部健康检查”中识别早期肺癌和结节——使用“低剂量”CT (LDCT) 扫描筛查高危人群（例如 根据国家肺癌筛查试验 (NLST) 和 NELSON 研究的观察，重度吸烟者）已被证明可将肺癌死亡率降低 20-26%。 在英国进行的多项试点试验促使英国国家医疗服务体系 (NHS England) 承诺在多个试验地点推出一项耗资 7000 万英镑的国家计划。 该计划将导致预期的 10% 的不确定发现率，给不确定结节的管理带来进一步的压力。 RM Partners 正在开展早期肺部筛查试点项目之一，该项目于 2018 年在西伦敦的两个临床委托小组 (CCG) 中实施，邀请 8000 多名患者进行肺部健康检查。 该试点已在 2019-2020 年延长，也将纳入 NHS 英格兰国家计划。

1.3 肺癌早期诊断中的影像学和血液生物标志物最近的数据表明，将机器学习方法应用于 NLST 试验数据可改善结节的放射学风险分层（Ardila 等人，2019 年）。 通过回顾性 RMH LIBRA 研究，我们目前正在开发放射组学和人工智能 (AI) 特征，以对来自伦敦癌症联盟的患者的肺结节进行分层。 人们对多模型方法越来越感兴趣，“多组学”数据的结合可能会提高诊断准确性和风险分层（Bakr 等人，2018 年；Lu 等人，2018 年）。

肺癌生物标志物开发是一个快速发展的领域，涵盖了 ctDNA 测序和甲基化研究等遗传学方法，以及代谢组学和免疫表型研究等对活动性恶性肿瘤的系统反应的更间接测量，以表明癌症的存在。 人们对使用此类肺结节群体开发肺癌生物标志物具有相当大的兴趣，其中阳性结果将代表非常早期的疾病。 因此，非侵入性预测和预后生物标志物的鉴定是一个重要的优先事项。 因此，该数据集代表了一个重要的队列，可以将发现科学转化为面向患者的临床分析，从而促进早期癌症诊断。

1.4 肿瘤免疫表型观察发现癌症复发与中性粒细胞-淋巴细胞比例有关，肺癌的发展似乎与干扰素信号的变化有关（Mizuguchi 2018，Beane 2019），这使我们假设免疫表型可能在癌症复发中发挥作用早期诊断设置。 流式细胞术和质谱细胞术的最新进展现在允许通过同时测量每个细胞约 40 个标记物进行高维免疫表型分析。 因此，该项目的核心挑战是基于纵向高维免疫表型，而不是单一标记物的低维测量，更详细地了解与癌症发展风险相关的宿主免疫表型。 我们假设高维数据将允许定义一组更详细、上下文解析的免疫表型状态，这些状态可以开发成准确的生物标志物，以预测肿瘤发展和复发的风险。 事实上，为了支持这一假设，已经发现了高维免疫表型，它可以预测心脏病纵向研究中的全因死亡率。 我们对已通过 TRACERx 研究招募的早期肺肿瘤患者的现有 CRUK 队列进行了初步分析，以证明在患者样本中进行高维免疫表型分析的可行性。 NIMBLE 将解决该领域工作的一个潜在挑战，即临床前/非恶性样本缺乏并进行纵向随访。

2. 基本原理 偶发肺结节很常见，可能代表早期癌症。 他们的评估可能导致诊断延迟，同时进行间隔成像以评估风险。

这项研究将使我们能够检查成像和血液生物标志物增强结节分层的潜力，并确定可能受益于更频繁监测或早期诊断程序的高风险患者，以及适合降低监测强度的低风险患者。 这与 COVID-19 时代特别相关，可以将住院人数和高风险干预措施分层给最需要的人。 该项目与我们早期诊断研究小组中现有的放射组学和肺部生物标志物研究（LIBRA 和肺部健康检查生物标志物研究）相吻合。

3.假设

主要假设：良恶性肺结节之间存在外周血免疫表型差异，可以发展成为准确的生物标志物来预测肿瘤发展和复发的风险。

次要假设：血液和影像学生物标志物的联合使用将增强偶发肺结节患者的恶性肿瘤预测。

探索性假设：血液生物标志物，如免疫分型或代谢组学 ± 放射组学向量，当作为连续变量测量时，将在肿瘤切除或消退后看到风险评分降低。