Nodule IMmunofenotyping Biomarker for Lung Cancer Early Diagnosis Study

1.1 Lungekreft og ubestemt lungeknuteovervåking Over 46 000 tilfeller av lungekreft blir diagnostisert hvert år i Storbritannia, noe som gjør den til den tredje vanligste krefttypen. Lungekreft er den største årsaken til kreftdødelighet i Storbritannia og over hele verden på grunn av sen presentasjon i de fleste tilfeller. Ett års overlevelse for lungekreft varierer fra 83 % i stadium I til 17 % i stadium IV sykdom (CRUK-data).

1.2 Tilfeldige lungeknuter En betydelig utfordring ved lungescreening er identifiseringen av tilfeldige lungeknuter. 9,3 % av alle pasientene i NELSON-studien hadde ubestemte knuter, og bare 10 % av disse ble diagnostisert med kreft.

Slike knuter blir svært ofte plukket opp på CT-skanninger utført av andre årsaker, og kan generere angst og usikkerhet for pasienter og klinikere i tillegg til å bruke betydelig NHS CT-skanningskapasitet. Gjeldende metoder for stratifisering er basert på en kombinasjon av retningslinjer fra British Thoracic Society og risikomodellene Brock, Herder og Fleischner. Avhengig av størrelsen på lesjonen, anbefaler retningslinjer overvåking CT-skanninger med 3-12 månedlige intervaller for solide og subsolide lesjoner. Tidligere studier har antydet at vedvarende sub-solide knuter har høy risiko for malignitet (~63%), og ved bruk av Brock-retningslinjer blir større knuter ofte henvist til biopsi (Henschke, 2002). En andel av pasientene som skårer høyt på disse modellene vil imidlertid ha negative biopsier, og det er et klart behov for forbedret stratifisering.

I screening-innstillingen, identifisering av tidlig lungekreft og knuter i 'lungehelsesjekker' - som bruker 'lavdose' CT (LDCT) skanningsscreening av høyrisikopopulasjoner (f.eks. storrøykere) har vist seg å redusere lungekreftdødeligheten med 20-26 % som observert i National Lung Cancer Screening Trial (NLST) og NELSON-studier. En rekke pilotforsøk i Storbritannia har ført til en forpliktelse fra NHS England om å rulle ut et nasjonalt program på £70 millioner på en rekke teststeder. Dette programmet vil føre til en forventet 10 % ubestemt funnrate, noe som vil legge ytterligere belastning på håndteringen av ubestemte knuter. RM Partners gjennomfører en av de tidlige lungescreening-pilotene som førte til dette programmet på tvers av to kliniske oppstartsgrupper (CCGs) i Vest-London i 2018, og inviterte over 8000 pasienter til en lungehelsesjekk. Denne piloten har blitt utvidet i 2019-2020 og vil også bli innlemmet i NHS England National-programmet.

1.3 Bilde- og blodbiomarkører ved tidlig diagnose av lungekreft Nyere data tyder på at bruken av maskinlæringstilnærminger til data fra NLST-forsøket forbedrer radiologisk risikostratifisering av knuter (Ardila et al., 2019). Gjennom den retrospektive RMH LIBRA-studien utvikler vi for tiden radiomikser og signaturer for kunstig intelligens (AI) for å stratifisere lungeknuter hos pasienter fra hele Londons kreftallianser. Det er økende interesse for multi-modelltilnærminger, og inkorporering av 'multi-omiske' data kan øke diagnostisk nøyaktighet og risikostratifisering (Bakr et al., 2018; Lu et al., 2018).

Biomarkørutvikling for lungekreft er et felt i rask utvikling som spenner over genetiske tilnærminger som ctDNA-sekvensering og metyleringsstudier, til mer indirekte mål på en systemisk respons på aktiv malignitet for å indikere tilstedeværelsen av kreft som metabolomiske og immunfenotypingsstudier. Det er betydelig interesse for å bruke slike lungeknuterpopulasjoner for utvikling av lungekreftbiomarkører der et positivt resultat vil representere sykdom på svært tidlig stadium. Identifisering av ikke-invasive prediktive og prognostiske biomarkører er derfor en viktig prioritet. Dette datasettet representerer dermed en viktig kohort for å oversette oppdagelsesvitenskap til pasienter som står overfor kliniske analyser som kan lette tidligere kreftdiagnose.

1.4 Tumorimmunfenotyping Observasjoner om at krefttilbakefall er relatert til nøytrofil-lymfocytt-forholdet, og at utvikling av lungekreft ser ut til å være relatert til endringer i interferonsignalering (Mizuguchi 2018, Beane 2019) fører oss til en hypotese om at immunfenotyping kan ha en rolle å spille i innstilling for tidlig diagnose. Nylige fremskritt innen strømnings- og massecytometri tillater nå høydimensjonal immunfenoyping, gjennom samtidig måling av ~40 markører per celle. Derfor er den sentrale utfordringen i dette prosjektet å utvikle en mer detaljert forståelse av vertens immunfenotyper som er assosiert med kreftutviklingsrisiko, basert på longitudinell høydimensjonal immunfenotyping, snarere enn lavdimensjonal måling av enkeltmarkører. Vi antar at høydimensjonale data vil tillate et mer detaljert og kontekstløst sett med immunfenotypetilstander å bli definert, som kan utvikles til nøyaktige biomarkører for å forutsi risikoen for tumorutvikling og tilbakefall. Faktisk, til støtte for denne hypotesen, har høydimensjonale immunfenotyper allerede blitt oppdaget som kan forutsi dødelighet av alle årsaker i longitudinelle studier av hjertesykdom. Vi har utført pilotanalyse av en eksisterende CRUK-kohort av tidlig stadium av lungetumorpasienter som allerede er rekruttert gjennom TRACERx-studien, for å demonstrere gjennomførbarheten av høydimensjonal immunfenotyping i pasientprøver. NIMBLE vil takle en underliggende utfordring med arbeidet på dette området som er mangel på kliniske pre/ikke-maligne prøver med langsgående oppfølging.

2. Begrunnelse Tilfeldige lungeknuter er vanlige, og kan representere tidlige kreftformer. Vurderingen deres kan resultere i forsinket diagnose mens intervallavbildning utføres for å vurdere risiko.

Denne studien vil tillate oss å undersøke potensialet for bildediagnostikk og blodbiomarkører for å forsterke nodulstratifisering, og identifisere høyrisikopasienter som kan ha nytte av hyppigere overvåking eller tidligere diagnostiske prosedyrer, og lavrisikopasienter som er egnet for redusert overvåkingsintensitet. Dette er spesielt relevant for covid-19-tiden for å stratifisere sykehusoppmøte og høyrisikointervensjoner til de som har størst behov. Dette prosjektet samsvarer med eksisterende radiomiks og lungebiomarkørforskning (LIBRA and Lung Health Check Biomarker Study) innenfor vår forskningsgruppe for tidlig diagnose.

3. Hypotese

Primær hypotese: Perifert blod Immunfenotypeforskjeller vil være tilstede mellom benigne og ondartede lungeknuter, som kan utvikles til nøyaktige biomarkører for å forutsi risikoen for tumorutvikling og tilbakefall.

Sekundær hypotese: Kombinert bruk av blod- og avbildningsbiomarkører vil forbedre malignitetsforutsigelse hos pasienter med tilfeldige lungeknuter.

Utforskende hypotese: Blodbiomarkører som immunfenotyping eller metabolomikk ± radiomiksvektor, målt som en kontinuerlig variabel, vil se en reduksjon i risikoscore etter tumorreseksjon eller regresjon.