Nodule IMmunophänotyping Biomarker for Lung Cancer Early Diagnosis Study

1.1 Lungenkrebs und Überwachung unbestimmter Lungenknoten Jedes Jahr werden im Vereinigten Königreich über 46.000 Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert, was ihn zur dritthäufigsten Krebsart macht. Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für Krebssterblichkeit im Vereinigten Königreich und weltweit, da er in den meisten Fällen spät vorkommt. Das Ein-Jahres-Überleben bei Lungenkrebs reicht von 83 % im Stadium I bis 17 % im Stadium IV der Erkrankung (CRUK-Daten).

1.2 Zufällige Lungenknoten Eine große Herausforderung beim Lungenscreening ist die Identifizierung zufälliger Lungenknoten. 9,3 % aller Patienten in der NELSON-Studie hatten unbestimmte Knötchen, und nur bei 10 % davon wurde Krebs diagnostiziert.

Solche Knötchen werden sehr häufig bei CT-Scans erkannt, die aus anderen Gründen durchgeführt werden, und können bei Patienten und Ärzten Angst und Unsicherheit hervorrufen und eine beträchtliche NHS-CT-Scan-Kapazität in Anspruch nehmen. Aktuelle Stratifizierungsmethoden basieren auf einer Kombination aus den Richtlinien der British Thoracic Society und den Risikomodellen von Brock, Herder und Fleischner. Abhängig von der Größe der Läsion empfehlen die Richtlinien Überwachungs-CT-Scans in 3-12-Monats-Intervallen für solide und subsolide Läsionen. Frühere Studien haben gezeigt, dass persistierende subsolide Knötchen ein hohes Malignitätsrisiko haben (~63 %), und nach den Brock-Richtlinien werden größere Knötchen häufig zur Biopsie überwiesen (Henschke, 2002). Ein Teil der Patienten, die in diesen Modellen gut abschneiden, wird jedoch negative Biopsien haben, und es besteht definitiv Bedarf an einer verbesserten Stratifizierung.

Im Rahmen des Screenings Erkennung von frühem Lungenkrebs und Knötchen im Rahmen von „Lung Health Checks“ – bei denen Hochrisikopopulationen (z. starke Raucher) senkt die Lungenkrebssterblichkeit nachweislich um 20-26 %, wie in den Studien National Lung Cancer Screening Trial (NLST) und NELSON beobachtet wurde. Eine Reihe von Pilotversuchen in Großbritannien hat zu einer Zusage von NHS England geführt, ein nationales Programm im Wert von 70 Millionen Pfund an einer Reihe von Teststandorten einzuführen. Dieses Programm wird zu einer erwarteten Rate unbestimmter Funde von 10 % führen, was die Behandlung unbestimmter Knötchen weiter belastet. RM Partners führt eines der frühen Lungenscreening-Pilotprojekte durch, das 2018 in zwei Clinical Commissioning Groups (CCGs) in West-London zu diesem Programm geführt hat, und lädt über 8000 Patienten zu einem Lungengesundheitscheck ein. Dieses Pilotprojekt wurde 2019-2020 verlängert und wird auch in das nationale Programm des NHS England aufgenommen.

1.3 Bildgebung und Blutbiomarker in der Lungenkrebsfrüherkennung Jüngste Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung maschineller Lernansätze auf die NLST-Studiendaten die radiologische Risikostratifizierung von Knötchen verbessert (Ardila et al., 2019). Im Rahmen der retrospektiven RMH LIBRA-Studie entwickeln wir derzeit Radiomics und Signaturen der künstlichen Intelligenz (KI), um Lungenknoten bei Patienten aus allen Londoner Krebsallianzen zu stratifizieren. Es besteht ein zunehmendes Interesse an Multi-Modell-Ansätzen, und die Einbeziehung von „Multi-Omic“-Daten kann die diagnostische Genauigkeit und die Risikostratifizierung verbessern (Bakr et al., 2018; Lu et al., 2018).

Die Entwicklung von Biomarkern für Lungenkrebs ist ein sich schnell entwickelndes Gebiet, das genetische Ansätze wie ctDNA-Sequenzierung und Methylierungsstudien bis hin zu indirekteren Messungen einer systemischen Reaktion auf aktive Malignität umfasst, um das Vorhandensein von Krebs anzuzeigen, wie z. B. Metabolom- und Immunphänotypisierungsstudien. Es besteht ein erhebliches Interesse an der Verwendung solcher Lungenknotenpopulationen für die Entwicklung von Lungenkrebs-Biomarkern, bei denen ein positives Ergebnis eine Krankheit in einem sehr frühen Stadium darstellen würde. Die Identifizierung von nicht-invasiven prädiktiven und prognostischen Biomarkern ist daher eine wichtige Priorität. Dieser Datensatz stellt somit eine wichtige Kohorte dar, um Entdeckungswissenschaft auf klinische Assays für Patienten zu übertragen, die eine frühere Krebsdiagnose erleichtern könnten.

1.4 Tumor-Immunphänotypisierung Beobachtungen, dass ein Krebsrückfall mit dem Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis zusammenhängt und dass die Entwicklung von Lungenkrebs mit Veränderungen der Interferon-Signalübertragung in Zusammenhang zu stehen scheint (Mizuguchi 2018, Beane 2019), führen uns zu der Hypothese, dass die Immunphänotypisierung eine Rolle spielen könnte Früherkennungseinstellung. Jüngste Fortschritte in der Durchfluss- und Massenzytometrie ermöglichen jetzt eine hochdimensionale Immunphenoyping durch gleichzeitige Messung von ~40 Markern pro Zelle. Daher besteht die zentrale Herausforderung dieses Projekts darin, ein detaillierteres Verständnis der Immunphänotypen des Wirts zu entwickeln, die mit dem Krebsentwicklungsrisiko assoziiert sind, basierend auf einer longitudinalen hochdimensionalen Immunphänotypisierung, anstatt einer niedrigdimensionalen Messung einzelner Marker. Wir gehen davon aus, dass hochdimensionale Daten die Definition eines detaillierteren und kontextaufgelösten Satzes von Immunphänotypzuständen ermöglichen, die zu genauen Biomarkern entwickelt werden können, um das Risiko einer Tumorentwicklung und eines Rückfalls vorherzusagen. Tatsächlich wurden zur Unterstützung dieser Hypothese bereits hochdimensionale Immunphänotypen entdeckt, die die Gesamtmortalität in Längsschnittstudien von Herzerkrankungen vorhersagen können. Wir haben eine Pilotanalyse einer bestehenden CRUK-Kohorte von Patienten mit Lungentumoren im Frühstadium durchgeführt, die bereits im Rahmen der TRACERx-Studie rekrutiert wurden, um die Machbarkeit einer hochdimensionalen Immunphänotypisierung in Patientenproben zu demonstrieren. NIMBLE wird eine zugrunde liegende Herausforderung der Arbeit in diesem Bereich angehen, nämlich einen Mangel an klinischen prä-/nicht-malignen Proben mit Langzeit-Follow-up.

2. Begründung Zufällige Lungenknoten sind häufig und können Krebs im Frühstadium darstellen. Ihre Bewertung kann zu einer verzögerten Diagnose führen, während zur Risikobewertung eine Intervallbildgebung durchgeführt wird.

Diese Studie wird es uns ermöglichen, das Potenzial von Bildgebung und Blutbiomarkern zur Verbesserung der Knötchenstratifizierung zu untersuchen und Hochrisikopatienten zu identifizieren, die von einer häufigeren Überwachung oder früheren diagnostischen Verfahren profitieren könnten, sowie Niedrigrisikopatienten, die für eine reduzierte Überwachungsintensität geeignet sind. Dies ist besonders relevant für die COVID-19-Ära, um Krankenhausbesuche und Eingriffe mit hohem Risiko auf die Bedürftigsten zu verteilen. Dieses Projekt fügt sich nahtlos in die bestehende Forschung zu Radiomics und Lungenbiomarkern (LIBRA und Lung Health Check Biomarker Study) innerhalb unserer Forschungsgruppe Früherkennung ein.

3. Hypothese

Primäre Hypothese: Peripheres Blut Immunphänotyp-Unterschiede werden zwischen gutartigen und bösartigen Lungenknoten vorhanden sein, die zu genauen Biomarkern entwickelt werden können, um das Risiko einer Tumorentwicklung und eines Rückfalls vorherzusagen.

Sekundärhypothese: Die kombinierte Verwendung von Blut und bildgebenden Biomarkern wird die Malignitätsvorhersage bei Patienten mit zufälligen Lungenknoten verbessern.

Explorative Hypothese: Blut-Biomarker wie Immunphänotypisierung oder Metabolomik ± Radiomics-Vektor, wenn sie als kontinuierliche Variable gemessen werden, werden einen Rückgang des Risiko-Scores nach Tumorresektion oder -regression feststellen.