Nodule IMmunophenotyping Biomarker voor onderzoek naar vroege diagnose van longkanker

1.1 Surveillance van longkanker en onbepaalde longknobbels Meer dan 46.000 gevallen van longkanker worden elk jaar gediagnosticeerd in het VK, waardoor het het op twee na meest voorkomende type kanker is. Longkanker is de grootste oorzaak van kankersterfte in het VK en wereldwijd vanwege de late presentatie in de meeste gevallen. De eenjaarsoverleving voor longkanker varieert van 83% in stadium I tot 17% in stadium IV (CRUK-gegevens).

1.2 Incidentele longknobbeltjes Een belangrijke uitdaging bij longscreening is de identificatie van incidentele longknobbeltjes. 9,3% van alle patiënten in de NELSON-studie had onbepaalde knobbeltjes en bij slechts 10% van hen werd de diagnose kanker gesteld.

Dergelijke knobbeltjes worden heel vaak opgepikt op CT-scans die om andere redenen worden uitgevoerd, en kunnen angst en onzekerheid veroorzaken bij patiënten en clinici, en kunnen ook een aanzienlijke NHS CT-scancapaciteit gebruiken. De huidige stratificatiemethoden zijn gebaseerd op een combinatie van de richtlijnen van de British Thoracic Society en de risicomodellen van Brock, Herder en Fleischner. Afhankelijk van de grootte van de laesie bevelen richtlijnen surveillance CT-scans aan met tussenpozen van 3-12 maanden voor solide en subsolide laesies. Eerdere studies hebben gesuggereerd dat persistente sub-solide knobbeltjes een hoog risico op maligniteit hebben (~63%), en volgens de Brock-richtlijnen worden grotere knobbeltjes vaak doorverwezen voor biopsie (Henschke, 2002). Een deel van de patiënten die hoog scoren op deze modellen zal echter negatieve biopsieën hebben en er is duidelijk behoefte aan verbeterde stratificatie.

In de screeningsetting wordt de identificatie van vroege longkankers en knobbeltjes in 'Lung Health Checks' - die gebruik maken van 'low dose' CT (LDCT) scanscreening van populaties met een hoog risico (bijv. zware rokers) is aangetoond dat het de longkankersterfte met 20-26% vermindert, zoals waargenomen in de National Lung Cancer Screening Trial (NLST) en NELSON-onderzoeken. Een aantal proefproeven in het VK hebben geleid tot een toezegging van NHS Engeland om een ​​nationaal programma van £ 70 miljoen uit te rollen in een aantal testlocaties. Dit programma zal leiden tot een verwacht percentage onbepaalde bevindingen van 10%, waardoor de behandeling van onbepaalde knobbeltjes nog meer onder druk komt te staan. RM Partners voert in 2018 een van de eerste pilots voor longscreening uit die tot dit programma hebben geleid bij twee klinische commissies (CCG's) in West-Londen, waarbij meer dan 8000 patiënten werden uitgenodigd voor een longgezondheidscontrole. Deze pilot is verlengd in 2019-2020 en zal ook worden opgenomen in het NHS England National-programma.

1.3 Beeldvorming en bloedbiomarkers bij vroege diagnose van longkanker Recente gegevens suggereren dat de toepassing van machinale leerbenaderingen op de NLST-studiegegevens de radiologische risicostratificatie van knobbeltjes verbetert (Ardila et al., 2019). Door middel van de retrospectieve RMH LIBRA-studie ontwikkelen we momenteel radiomics en kunstmatige intelligentie (AI) -handtekeningen om longknobbeltjes te stratificeren bij patiënten uit de hele Londense kankerallianties. Er is toenemende belangstelling voor benaderingen met meerdere modellen, en de integratie van 'multi-omische' gegevens kan de diagnostische nauwkeurigheid en risicostratificatie verbeteren (Bakr et al., 2018; Lu et al., 2018).

De ontwikkeling van biomarkers voor longkanker is een snel evoluerend veld dat zich uitstrekt van genetische benaderingen zoals ctDNA-sequencing en methylatiestudies tot meer indirecte metingen van een systemische respons op actieve maligniteit om de aanwezigheid van kanker aan te geven, zoals metabolomische en immunofenotyperingsstudies. Er is veel belangstelling voor het gebruik van dergelijke longknobbelpopulaties voor de ontwikkeling van biomarkers voor longkanker, waarbij een positief resultaat een ziekte in een zeer vroeg stadium zou vertegenwoordigen. De identificatie van niet-invasieve voorspellende en prognostische biomarkers is daarom een ​​belangrijke prioriteit. Deze dataset vertegenwoordigt dus een belangrijk cohort om ontdekkingswetenschap te vertalen naar patiëntgerichte klinische assays die een eerdere diagnose van kanker zouden kunnen vergemakkelijken.

1.4 Immunofenotypering van tumoren Waarnemingen dat terugval van kanker verband houdt met de verhouding neutrofielen-lymfocyten, en dat de ontwikkeling van longkanker verband lijkt te houden met veranderingen in interferonsignalering (Mizuguchi 2018, Beane 2019) leiden ons tot de hypothese dat immuunfenotypering een rol kan spelen in de instelling voor vroege diagnose. Recente ontwikkelingen in flow- en massacytometrie maken nu hoogdimensionale immunofenoyping mogelijk, door gelijktijdige meting van ~ 40 markers per cel. Daarom is de centrale uitdaging van dit project het ontwikkelen van een meer gedetailleerd begrip van de immuunfenotypes van de gastheer die geassocieerd zijn met het risico op kankerontwikkeling, op basis van longitudinale hoogdimensionale immunofenotypering, in plaats van laagdimensionale meting van enkele markers. Onze hypothese is dat hoogdimensionale gegevens het mogelijk zullen maken om een ​​meer gedetailleerde, en context-opgeloste set van immuunfenotypetoestanden te definiëren, die kunnen worden ontwikkeld tot nauwkeurige biomarkers om het risico op tumorontwikkeling en terugval te voorspellen. Ter ondersteuning van deze hypothese zijn er al hoog-dimensionale immuunfenotypes ontdekt die mortaliteit door alle oorzaken kunnen voorspellen in longitudinale studies van hartaandoeningen. We hebben een proefanalyse uitgevoerd van een bestaand CRUK-cohort van longtumorpatiënten in een vroeg stadium die al waren gerekruteerd via de TRACERx-studie, om de haalbaarheid van hoogdimensionale immuunfenotypering in patiëntmonsters aan te tonen. NIMBLE zal een onderliggende uitdaging van het werk op dit gebied aanpakken, namelijk een tekort aan klinische pre-/niet-kwaadaardige monsters met longitudinale follow-up.

2. Achtergrond Incidentele longknobbeltjes komen vaak voor en kunnen vroege vormen van kanker vertegenwoordigen. Hun beoordeling kan resulteren in een vertraagde diagnose, terwijl intervalbeeldvorming wordt uitgevoerd om het risico te beoordelen.

Deze studie zal ons in staat stellen om het potentieel van beeldvorming en bloedbiomarkers te onderzoeken om de stratificatie van knobbeltjes te vergroten, en om patiënten met een hoog risico te identificeren die baat kunnen hebben bij frequentere surveillance of eerdere diagnostische procedures, en patiënten met een laag risico die geschikt zijn voor verminderde surveillance-intensiteit. Dit is met name relevant voor het COVID-19-tijdperk om ziekenhuisbezoeken en interventies met een hoog risico te stratificeren naar degenen die deze het hardst nodig hebben. Dit project sluit aan bij bestaand onderzoek naar radiomics en longbiomarkers (LIBRA en Lung Health Check Biomarker Study) binnen onze onderzoeksgroep vroege diagnose.

3. Hypothese

Primaire hypothese: Perifeer bloed Immuunfenotypeverschillen zullen aanwezig zijn tussen goedaardige en kwaadaardige longknobbeltjes, die kunnen worden ontwikkeld tot nauwkeurige biomarkers om het risico op tumorontwikkeling en terugval te voorspellen.

Secundaire hypothese: Gecombineerd gebruik van bloed- en beeldvormingsbiomarkers zal de voorspelling van maligniteiten verbeteren bij patiënten met incidentele longknobbeltjes.

Verkennende hypothese: Bloedbiomarkers zoals immunofenotypering of metabolomics ± radiomics vector, wanneer gemeten als een continue variabele, zullen een afname van de risicoscore zien na tumorresectie of -regressie.