Biomarker IMmunofenotypowania guzków do badania wczesnej diagnostyki raka płuc

1.1 Rak płuc i nadzór nad nieokreślonymi guzkami płuc Każdego roku w Wielkiej Brytanii diagnozuje się ponad 46 000 przypadków raka płuc, co czyni go trzecim najczęściej występującym rodzajem raka. Rak płuc jest największą przyczyną śmiertelności z powodu raka w Wielkiej Brytanii i na świecie ze względu na późne rozpoznanie w większości przypadków. Roczne przeżycie w przypadku raka płuc waha się od 83% w stadium I do 17% w stadium IV choroby (dane CRUK).

1.2 Przypadkowe guzki w płucach Istotnym wyzwaniem związanym z badaniami przesiewowymi płuc jest identyfikacja przypadkowych guzków w płucach. 9,3% wszystkich pacjentów w badaniu NELSON miało nieokreślone guzki, a tylko u 10% z nich zdiagnozowano raka.

Takie guzki są bardzo często wykrywane w tomografii komputerowej wykonywanej z innych powodów i mogą powodować niepokój i niepewność u pacjentów i klinicystów, a także przy użyciu znacznych możliwości tomografii komputerowej NHS. Obecne metody stratyfikacji opierają się na połączeniu wytycznych The British Thoracic Society oraz modeli ryzyka Brocka, Herdera i Fleischnera. W zależności od wielkości zmiany wytyczne zalecają kontrolne skany CT w odstępach 3-12 miesięcy w przypadku zmian litych i sublitych. Wcześniejsze badania sugerowały, że utrzymujące się guzki w kształcie sublitym wiążą się z wysokim ryzykiem złośliwości (~63%), a zgodnie z wytycznymi Brocka większe guzki są często kierowane do biopsji (Henschke, 2002). Jednak część pacjentów, którzy uzyskali wysokie wyniki w tych modelach, będzie miała negatywne biopsje i istnieje wyraźna potrzeba ulepszenia stratyfikacji.

W ramach badań przesiewowych identyfikacja wczesnych przypadków raka płuc i guzków w „kontrolach stanu płuc” – które wykorzystują badanie przesiewowe tomografii komputerowej „niską dawką” (LDCT) w populacjach wysokiego ryzyka (np. wykazano, że nałogowi palacze) zmniejszają śmiertelność z powodu raka płuc o 20-26%, jak zaobserwowano w badaniach National Lung Cancer Screening Trial (NLST) i NELSON. Szereg prób pilotażowych w Wielkiej Brytanii doprowadziło do zobowiązania NHS England do wdrożenia krajowego programu o wartości 70 milionów funtów w wielu miejscach testowych. Ten program doprowadzi do oczekiwanego 10% wskaźnika niewykrywalności, co dodatkowo obciąży zarządzanie nieokreślonymi guzkami. RM Partners podejmuje się jednego z pierwszych pilotażowych badań przesiewowych płuc, które doprowadziły do ​​powstania tego programu w dwóch klinicznych grupach zlecających (CCG) w zachodnim Londynie w 2018 r., zapraszając ponad 8000 pacjentów na kontrolę stanu płuc. Ten program pilotażowy został przedłużony w latach 2019-2020 i zostanie również włączony do programu krajowego NHS England.

1.3 Obrazowanie i biomarkery krwi we wczesnej diagnostyce raka płuc Ostatnie dane sugerują, że zastosowanie uczenia maszynowego do danych z badania NLST poprawia radiologiczną stratyfikację ryzyka guzków (Ardila i in., 2019). Poprzez retrospektywne badanie RMH LIBRA, obecnie opracowujemy sygnatury radiomiki i sztucznej inteligencji (AI) w celu stratyfikacji guzków płucnych u pacjentów z londyńskich sojuszy onkologicznych. Rośnie zainteresowanie podejściami wielomodelowymi, a włączenie danych „multiomicznych” może zwiększyć dokładność diagnostyczną i stratyfikację ryzyka (Bakr i in., 2018; Lu i in., 2018).

Rozwój biomarkerów raka płuc to szybko rozwijająca się dziedzina, która obejmuje podejścia genetyczne, takie jak sekwencjonowanie ctDNA i badania metylacji, do bardziej pośrednich pomiarów ogólnoustrojowej odpowiedzi na aktywny nowotwór złośliwy w celu wskazania obecności raka, takich jak badania metabolomiczne i immunofenotypowe. Istnieje znaczne zainteresowanie wykorzystaniem takich populacji guzków płucnych do opracowania biomarkerów raka płuca, gdzie pozytywny wynik oznaczałby bardzo wczesne stadium choroby. Identyfikacja nieinwazyjnych biomarkerów predykcyjnych i prognostycznych jest zatem ważnym priorytetem. Ten zestaw danych stanowi zatem ważną kohortę do przełożenia odkryć naukowych na testy kliniczne, które mogą ułatwić wczesną diagnozę raka.

1.4 Immunofenotypowanie guza Obserwacje, że nawrót raka jest związany ze stosunkiem neutrofili do limfocytów oraz że rozwój raka płuc wydaje się być związany ze zmianami sygnalizacji interferonem (Mizuguchi 2018, Beane 2019) prowadzą nas do hipotezy, że fenotypowanie immunologiczne może odgrywać rolę w ustawienie wczesnej diagnozy. Ostatnie postępy w cytometrii przepływowej i masowej umożliwiają teraz wielowymiarowe immunofenoypowanie poprzez jednoczesny pomiar ~ 40 markerów na komórkę. Dlatego głównym wyzwaniem tego projektu jest bardziej szczegółowe zrozumienie fenotypów immunologicznych gospodarza, które są związane z ryzykiem rozwoju raka, w oparciu o podłużne, wielowymiarowe immunofenotypowanie, a nie niskowymiarowe pomiary pojedynczych markerów. Stawiamy hipotezę, że dane wielowymiarowe pozwolą na zdefiniowanie bardziej szczegółowego i kontekstowego zestawu stanów fenotypu odpornościowego, które można przekształcić w dokładne biomarkery do przewidywania ryzyka rozwoju i nawrotu guza. Rzeczywiście, na poparcie tej hipotezy, odkryto już wielowymiarowe fenotypy immunologiczne, które mogą przewidywać śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w podłużnych badaniach chorób serca. Przeprowadziliśmy analizę pilotażową istniejącej kohorty CRUK pacjentów z rakiem płuc we wczesnym stadium, już zrekrutowanych w ramach badania TRACERx, aby wykazać wykonalność fenotypowania immunologicznego w wielu wymiarach w próbkach pacjentów. Projekt NIMBLE zajmie się podstawowym wyzwaniem pracy w tej dziedzinie, jakim jest niedobór klinicznych próbek przed/nienowotworowych wraz z długoterminową obserwacją.

2. Uzasadnienie Przypadkowe guzki w płucach są częste i mogą reprezentować wczesne nowotwory. Ich ocena może skutkować opóźnieniem rozpoznania, podczas gdy w celu oceny ryzyka wykonuje się obrazowanie interwałowe.

To badanie pozwoli nam zbadać potencjał obrazowania i biomarkerów krwi w celu zwiększenia stratyfikacji guzków i zidentyfikować pacjentów wysokiego ryzyka, którzy mogą odnieść korzyści z częstszego nadzoru lub wcześniejszych procedur diagnostycznych, oraz pacjentów niskiego ryzyka, odpowiednich do zmniejszonej intensywności nadzoru. Jest to szczególnie istotne w erze COVID-19, aby podzielić liczbę wizyt w szpitalu i interwencje wysokiego ryzyka na osoby najbardziej potrzebujące. Projekt ten współgra z istniejącymi badaniami radiomiki i biomarkerów płuc (LIBRA i Lung Health Check Biomarker Study) w ramach naszej grupy badawczej zajmującej się wczesną diagnostyką.

3. Hipoteza

Hipoteza pierwotna: Krew obwodowa Różnice w fenotypie immunologicznym będą obecne między łagodnymi i złośliwymi guzkami płuc, które można przekształcić w dokładne biomarkery do przewidywania ryzyka rozwoju i nawrotu nowotworu.

Hipoteza drugorzędna: Połączone wykorzystanie krwi i biomarkerów obrazowych poprawi przewidywanie złośliwości u pacjentów z przypadkowymi guzkami płuc.

Hipoteza eksploracyjna: Biomarkery krwi, takie jak immunofenotypowanie lub wektor radiomiki, mierzone jako zmienna ciągła, spowodują spadek oceny ryzyka po resekcji lub regresji guza.