SM3321治疗复发/难治性晚期恶性肿瘤的临床研究

纳入标准：

1. 年龄 18 岁或以上的男性或女性。
2. 经组织学或细胞学证实患有不可忽视的局部晚期或转移性实体瘤的受试者。
3. 受试者的疾病在接受足够的标准治疗后进展或对标准治疗不耐受或没有可用的有效标准治疗选择。
4. 本研究中的受试者必须至少有一个可评估的病变（基于 RECIST v1.1）。
5. 预期生存≥12周
6. ECOG PS 评分 0-2 分

7. 主要脏器功能基本正常，首次给药前7天内或以内的实验室检查符合以下标准：

   a) 肝功能：

   • AST/ALT≤2.5×ULN（ULN=正常上限）；若发生肝转移，AST/ALT≤5×ULN；
   • 血清总胆红素≤1.5×ULN；或吉尔伯特综合征病例≤3×ULN； b) 血常规（入组前2周内未使用造血生长因子或输血）：
   • 血红蛋白≥90克/升；
   • 血小板计数≥100×10^9/L；
   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L。 c) 肾功能：
   • 肌酐清除率≥50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）。 d) 凝血功能：
   • 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
8. 育龄女性受试者必须在首次使用研究药物前3天内进行血妊娠试验阴性；具有生育能力（定义为性成熟和生物学上具有生育能力）的合格受试者（男性和女性）必须同意在研究期间与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲等）并持续至少6年最后一次服药后几个月。
9. 愿意参与临床研究，理解并签署知情同意书，按时跟进和遵守研究程序。

排除标准：

1. 已知对 SM3321 或其配方成分过敏。

2. 之前接受过以下抗肿瘤治疗：

   1. 在初始给予研究治疗之前 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗或其他抗癌治疗，但以下情况除外：

      • 1.5个月内使用过的抗程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1抗体；
      • 亚硝基脲或丝裂霉素洗脱期≤6周；
      • 氟嘧啶或小分子靶向药物的洗脱期≤5个半衰期或2周（以较长者为准）；
      • 具有抗癌适应症的草药治疗的清除期≤2周。
   2. 在首次给予研究治疗药物之前 4 周内接受放射治疗，允许进行单次分割放射治疗以缓解症状。
   3. 受试者在首次给予研究药物前28天内参加过任何其他临床研究并接受了试验药物。
3. 给药前 28 天内进行过大手术或研究期间预计进行过大手术。
4. 先前的抗肿瘤治疗存在急性毒性，且未恢复至首次给药前纳入标准规定的 ≤ 1 级或基线水平（基于 NCI-CTCAE v5.0）。

5. 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

   1. QTc延长（使用Fridericia校正公式），男性>450 ms/女性>470 ms，或先天性长QT综合征；
   2. 通过多门控采集（MUGA）或ECHO评估左心室射血分数（LVEF）<50%；
   3. 筛选前 6 个月内出现以下任何一种情况： > 2 级室性心律失常、严重/不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级）、冠状动脉搭桥术、心肌梗塞、脑血管意外、或短暂性脑缺血发作；
   4. 未控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。如果通过抗高血压治疗可以将血压控制在上述限度内，有高血压病史的受试者将被纳入研究。

6. 并发严重慢性或活动性感染史：

   1. 受试者患有活动性乙型肝炎，定义为：如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性，则应进行乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测，乙型肝炎病毒（HBV）DNA高于定量下限价值。
   2. 受试者患有活动性丙型肝炎，定义为：如果丙型肝炎病毒（HCV）抗体呈阳性，则应检测HCV核糖核酸（RNA），且HCVRNA呈阳性；
   3. 已知患有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 或人类免疫缺陷病毒 (Humanimmunodeficiency Viru) 的 HIV 感染受试者，如果 CD4+ T 细胞计数≥350 个细胞/μL 并且没有机会性感染史，则可能有资格参加研究。由艾滋病定义。
   4. 初次服用SM3321前4周内发生其他严重慢性感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症、严重肺炎或活动性结核并发症而住院；或7天内出现不受控制的活动性感染或不明原因发热>38℃首次施用 SM3321 之前的天数。

7. 不受控制的合并症，例如：

   1. 已知患有活动性原发性中枢神经系统（CNS）原发肿瘤或转移瘤的受试者；注：先前接受过治疗的原发性中枢神经系统肿瘤/转移瘤的受试者可以参加本研究，前提是其临床稳定至少2周，没有证据表明其患有中枢神经系统（CNS）原发性肿瘤或转移瘤。新的 BMS 或 BMS 扩大，并首次服用 SM3321。在前 14 天内没有增加类固醇剂量以控制 CNS 症状。患有癌性脑膜炎或软脑膜扩散或脊髓受压的受试者即使临床稳定也被排除在本研究之外。
   2. 已知患有目前处于晚期或在过去 5 年内需要积极治疗的其他恶性肿瘤（非黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺癌/宫颈原位癌、浅表性膀胱癌和其他原位癌除外）已接受根治治疗且没有疾病复发的证据）；
   3. 入组前6个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞病史；
   4. 严重营养不良，如需要静脉注射营养液。 纠正后4周以上稳定营养不良才可入组首剂研究药物的患者；
   5. 其他急性或慢性医疗状况或实验室检测异常可能会增加与参与研究或使用研究产品相关的风险，或干扰研究结果的解释，并根据研究者的判断，使受试者没有资格参与该研究。
8. 孕妇或哺乳期妇女。
9. 有活动性自身免疫性疾病病史，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎，或在用药前 14 天内接受过长期全身性类固醇治疗（每日剂量大于 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗至首次给予研究药物。 例外情况包括： 临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病；接受吸入或局部皮质类固醇治疗，如每日眼内、关节内、鼻内给予泼尼松当量≤10mg；短期使用皮质类固醇（不超过7天）进行预防性治疗（例如，预防对造影剂过敏或非自身免疫性过敏性疾病）；以及替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病、皮质激素替代治疗肾上腺或垂体功能不全）。
10. 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植的历史。
11. 在首次给予研究药物前 14 天内接受过全身免疫调节药物，例如胸腺素、IL-2 和 IFN。
12. 有明确精神障碍病史并接受药物治疗的人。
13. 有滥用或使用药物史的人。
14. 在首次服用研究药物之前 30 天内接受或将接受活疫苗，或计划在研究期间接受任何活疫苗。
15. 研究者认为受试者可能存在其他可能影响研究结果并干扰受试者参与整个研究过程的因素，包括先前或现有的医疗状况、异常治疗或实验室测试以及受试者不愿意遵守所有程序、学习限制和要求。