超声适用于评估间质性肺疾病的患者 (LORD)

简介纤维纤维间质肺疾病（F-ILD）代表了一种涉及许多具有不同临床，放射学和组织学特征的亚型的异质疾病类别。 特发性肺纤维化（IPF）是最常见的F-ILD亚型，IPF是其他F-ELD表型的原型，称为进行性肺纤维化（PPF）。 尽管出现了多样化的表现，但将其定义为F-ILD患者的共同点是由于不可逆症状恶化，肺生理参数下降以及胸膜成像上肺纤维化的进展。 早期F-ILD诊断和疾病进展的实现对于在疾病早期开始治疗至关重要。 胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）被认为是诊断和量化肺纤维化的黄金标准。 但是，重复的HRCT性能是耗时的，并且反复的HRCT扫描受到累积的辐射暴露的阻碍，随着癌症发展的风险增加。

因此，有必要提出新的方式，以早期鉴定和监测F-ILD患者的疾病进展。

与胸部X射线（CXR）相比，胸部超声（TUS）优于肺实质和胸膜的各种诊断。 B线伪像（BLA）和间质综合征（IS）是与ILD相关的TUS指标，几项研究描述了基于Warrick评分的BLA数量越来越多的BLA与纤维化HRCT发现的严重程度之间的线性相关性。 另外，也已经证明了BLA与肺部生理参数减少之间的距离之间的显着负相关。 F-ILD患者不仅实质性实质，而且还会发生胸膜异常（PA）。 几项研究表明，增加胸膜的厚度和不规则性可以用作评估F-ELD患者疾病严重程度的工具。

F-ILD内部研究的超声（US）模式较少是diaphragm偏移（DE）和肺超声共享波浪弹性图（LUSWE）。 已经使用了不同的方法来评估DE。 根据目前的证据，与健康个体相比，IPF患者的DE较低，并且限制性通气模式具有较低的强制生命力（FVC）值也与较低的DE有关。 这些发现可以通过肺依赖性降低（“肺僵硬”）的结合和diaphragm肌肉萎缩的结合，随着时间的流逝，患有F-dild特征的患者可能会进一步发展低氧血症和在严重疾病阶段的进一步发展。

Luswe基于测量从给定的表面点（肋间空间）沿肺表面传播的速度，其中速度取决于与距离的波相变化。 由于弹性性质降低，美国波的速度随组织刚度而增加。 在两项观察性研究中，与健康个体相比，在ILD患者中发现了较高的LUSWE速度，此外，观察到Luswe速度与FVC和间质肺异常之间存在负相关性。 因此，Luswe不仅可以识别F-ild，而且是将F-ild与非纤维化ILD分离的有价值的补充和临床工具。

如前所述，随着时间的流逝，呼吸困难还会增加，还会因肌肉减少而导致体重减轻。 肌肉减少症被定义为肌肉力量的丧失，耐力（肌肉质量）和肌肉质量（肌肉数量），以及由不同领域的功能储量综合损失所定义的脆弱综合征（例如， 身体能力，认知和能量）对多次症，尤其是老年患者的健康状况产生负面影响。 欧洲老年人2（EWGSOP-2）的欧洲肌肉减少症工作组已建立了诊断性共识标准，其中通过评估肌肉减少症的诊断是1）通过椅子站立测试或手动测试测试，手动激光表和2）估计阑尾精益质量。 可以通过使用B模式US和人体测量值来完成后者。 已经定义了男性和女性ALM的既定阈值（男性<20 kg且<7，0 kg/m2，女性<15 kg，<5,5kg/m2）。

比较F-ILD患者对TUS/US的研究结果的主要挑战是该方法中的异质性是通过在无与伦比的队列中使用不同的TUS/US方案与不同ILD亚型的混合物中的混合物，其中一些亚型比其他亚型更具有纤维化模式。 在这种情况下，确定特定F-ILD类别的TU/US的诊断值是有问题的。 一些研究已经研究了IPF患者的TUS使用，但是大多数关于F-ELD患者的研究具有横截面设计的观察性质，主要在潜在的自身免疫性风湿性疾病的患者中进行。 目前，尚未完成现实生活的前瞻性TUS/美国后续行动，包括迅速研究的TUS/US模式，例如BLA，IS和PA，以及较少研究的TUS/US模式，例如DE，Luswe和Alm，以及处理这些TUS/US的模式，以作为F型疾病活动或治疗响应的监测工具，因此具有重要的知识。 在最近的欧洲呼吸社会对TU的声明中强调了后者，该声明值得评估这些观点作为未来TUS/美国研究领域的影响。

假设研究人员假设TUS/美国的模式（例如BLA，IS，PA，DE，LUSWE和ALM在临床上都是有价值的，无论是单独的还是组合，都可以识别F-ILD和监测疾病活动。 这些模式有望与FVC，肺部一氧化碳（DLCO），HRCT发现和临床症状相关。 在这种情况下，假设患有严重疾病的F-ILD患者具有TUS/US的发现，因为BLA数量增加，胸膜厚度增加，不规则性降低，DE降低，Luswe速度较高和ALM值下降。 此外，提出这些参数是随着时间的推移而成为F-ild疾病活动的动态指标。

统计分析以评估样本的可重复性，研究人员进行了描述性统计。 根据变量的正态性，将分类结果作为数字和百分比和百分比和非分类结果表示为中位数和四分位间范围或均值和平均偏差。

评估纵向测量的TU/美国模式的预测值的主要目标是HRCT，Warrick分数及其子量表，PFT，6MWT和PROM。 因此，研究人员使用了包括随机截距的混合效应模型。 模型预测性能的评估将根据可靠性（包括内部和评估者的可靠性）评估，该阶级相关系数和由Bland-Altman地块评估的，并具有95％的协议限制。 差异将定义为基于混合效应模型的结果的预测和真实值之间的差异。

出于敏感性，研究人员还将通过描述性统计数据来评估HRCT的特定特征的预测。

丢失的数据将被认为是完全随机或随机丢失的，因此将通过最大似然估计来隐式处理。

所有分析将使用Stata SE 16.1（Statacorp，College Station，TX，美国）或统计软件R进行，将报告95％的置信区间，并且P值小于0.05将被认为具有统计学意义。

伦理学该研究将根据赫尔辛基的宣言，并在口头和书面项目信息后征得纳入患者的书面患者同意。 病人可以随时撤回她/他的承诺声明。 将遵守有关个人身份信息处理的法律，该项目的数据将根据Odense University Hospital的指南存储。 该项目获得丹麦数据保护局（参考文献。 不。 22/45135）和丹麦南部地区科学伦理委员会（参考。 不。 S-20220036）。

来自SCILS的患者招募呼吸医生，Odense University医院的呼吸医学系将招募SCIL随访之前的患者，已收到招聘材料。 愿意参加Lord研究的患者将由博士生与博士学位的学生联系，在那里计划提供信息并获得详细的口头和书面同意。 在安静的情况下，这次会议将在SCIL的门诊诊所举行，患者将被24小时考虑参加。 愿意参加的患者将在获得口服和书面同意后包括在内。 其他不愿意参加的患者将在鲁位SCILS诊所进行跟进。

HRCT A标准的HRCT扫描，带有灵感和呼气图像部分，平均会导致患者的辐射剂量约为大约。 6-7 MSV（Sievert定义：电离辐射剂量的SI单位等于100rems。1sv = 1 sievert = 100 rem = 1 j/kg（（这是基于国家放射卫生研究所的计算（丹麦语：danish：“ Statens Institut forStrålehygiejne））。 从理论上讲，这种辐射剂量需要患癌症为0.01-0.1％的风险， 这意味着患癌症疾病的总终生风险从25％（适用于整个人群）增加到25.1％。 在这些患者人群中，这种风险被认为可以忽略不计。

TUS/US在TUS/US检查中，声波在电视屏幕上转换为图像。 使用我们没有报道任何副作用。 除了超声头触摸胸部时经历的轻微压力外，美国检查的情况是无痛的，患者的不适感最小（37）。 由于没有与TUS/US相关的直接缺点或风险，因此该研究似乎只会在临床相关信息的形式上贡献。

样本量用于样本量计算的端点是在12个月后随访中进行的TU的能力，以使用12个月的HRCT发现作为黄金标准来检测疾病进展。 在ILD患者中，F-ELD表型为14-32％（38、39）的预期总体流行率，显着性水平为0.05，功率为80％，预期的TU敏感性为70-80％，假设我们的临床用途是在HRCT确认之前的筛选测试时，则计算出80％（估计为31％）（估计70）（敏感性）（估计为70）（敏感性）（估计70％）（敏感性）（感应率为70％）（敏感性）（感应性70％）（敏感性）（感官）（感官）（感官）（感应）70（敏感性）（估计70）（强度）70（敏感性）（均为31％）（强度）70（强度）70（强度）。 （40）。 F-ELD患者与死亡率的增加有关，为什么有些患者在12个月的随访中不会活着。 保守的估计是，10％的患者将无法完成或在纳入后的1年随访中死亡。 在12个月的随访中调整10％的辍学率将使总样本量在34至117名F-ILD患者之间。 由于该研究是作为博士学位课程的一部分进行的，需要12个月的随访时间，因此纳入期限的必要性仅限于12个月，以确保博士学位计划的三年时间范围内的可行性。 根据样品尺寸的计算和纳入期限限制，该研究的目的是在12个月内至少包括至少34名患者或至少34名患者。

患者参与我们的研究将积极参与患者及其亲戚的研究过程的各个方面，涉及该方案细节，招聘材料和信息文件在最终版本之前与患者进行了介绍并与患者进行了讨论。 该项目组认为必须在研究过程中尽可能地在研究过程中纳入患者，以调整他们的需求和经验，这可能会对项目的计划方式产生至关重要的影响。 负责该项目的项目组在呼吸医学系的SCIL中，将口头通知有关潜在患者的项目，并提供书面信息材料。 书面同意书将在包含之前获得。

讨论Lord研究是一项单一中心，现实生活，前瞻性观察性研究，在12个月的随访期间检查了F-ild患者的三次，这是根据美国几种不同的模式（BLA，IS，PA，de with Area-hethod和M-Mode，Luswe和Alm）的诊断和识别疾病进展。 据我们所知，这是在纵向设置中探索该患者类别中多种TUS/US模式的第一项研究。

该研究不仅计划检查大多数常规研究的TU模式，例如BLA和PA，而且还较少研究了美国的模式，例如Luswe和diaphragm Excrusion，基于上述方法。 此外，在这些通常脆弱的患者中，ALM模态有可能随着时间的流逝而监测肌肉质量和数量的变化，而F-ild患者尚未对此进行彻底研究。

在过去的二十年中，Tus/US越来越多地使用，该领域的总体证据本质上是异质的，这均与F-ild亚型有关，但也应用了TUS/US协议。 因此，我们的研究旨在阐明对TUS/US模式在F-ILD患者中应用的详细和增强视角，既有单一的，又是综合材料，以鉴定诊断和疾病进展。

F-ILD的诊断延迟大约为两年，与其他慢性肺部疾病相比，该患者组的死亡率更高。 到目前为止，尚未发现F-ILD的治疗药物，但是可以使用两种抗纤维化疗法，Pirfenidon和Nintedanib，它们延迟了疾病进展，并间接增加了生存率。 这强调了F-ILD患者的早期检测和迅速治疗启动的重要性，为什么调查人员在期待我们的结果。

应该解决一些优势和局限性：

TU已将其描述为其他F-ILD和其他美国模式（Luswe，de和Alm）的相关筛选方式，它可以用来以更好且有前途的方式筛查F-ild的患者。 我们的研究旨在表明TUS/US模式是可行且有用的方法，可以用来监测和早期检测F-ILD患者的疾病活动。

TUS/美国是可以在咨询当天执行的无辐射方式，并且很容易访问。

我们研究中包括的患者在丹麦第三级ILD中心的MDT会议中进行了评估，并减少了诊断（信息偏见）的选择偏差和错误分类以及F-ild的同质组。

研究人员计划在180天和365天后进行PFT，6MWT，临床检查和TUS/US的180天和365天后的随访患者。

所有TUS/US的发现都将HRCT验证为黄金标准，并由亚科化的HRCT放射科医生检查，他对临床，帕克林和TUS/US数据蒙蔽了双眼。 它给我们的研究提供了低观察者的变异性。

博士生对所有纳入患者进行TUS/US进行扫描。 它还给出低观察者的变异性。

我们研究的主要局限性是在同一天无法进行HRCT扫描和TUS/我们。 根据丹麦的医院设置，不可能在TUS/US的同一天进行HRCT。 这可能会干扰HRCT与超声之间的相关性。 但是，PFT，6MWT，临床检查和美国检查将在同一天进行。

HRCT在几个中心进行表演也可能是一个限制。 患者通过HRCT扫描从外围医院转到我们的中心。 扫描机，设置和扫描协议可能存在差异。 但是，如前所述，所有对美国结果和其他数据蒙蔽的HRCT放射科医生评估的HRCT扫描。

我们的研究是一项单一中心研究，而不是100％概括为其他F-ild同类群。 可能存在机构内偏见。

此外，执行几种不同的TU/美国方式需要培训，可以依赖检查员，并且有3位临床医生报告了TUS/US的发现，除了博士生。 这可以带来高观察者的高可变性。

除此之外，F-ILD患者的死亡率很高，并且预计将高辍学率。 因此，研究人员预计会根据我们的样本量计算（34-117名患者）包括患者。

最后，耶和华的研究将以创新方法的知识为鉴定和预测F-ild发展的知识，因为该研究的后续设计随着时间的流逝。 研究不同的TU/US模式作为F-ILD疾病动力学的单个或复合标记的组合是原始的，以前不适合该疾病类别。 这项研究的观察结果不仅填补了现有的知识差距，而且还可以指出要使用的未来TUS/US标记以确定F-ILD疾病的严重性，从而可以实施临床。