Ultralyd anvendbarhet i vurderingen av pasienter med fibrosing interstitiell lungesykdom (LORD)

INNLEDNING FIBROSERING Interstitielle lungesykdommer (F-ILD) representerer en heterogen sykdomskategori som involverer mange undertyper med forskjellige kliniske, radiologiske og histologiske egenskaper. Idiopatisk lungefibrose (IPF) er den vanligste undertypen av F-ILD, og ​​IPF er prototypen til andre F-ILD-fenotyper, kjent som progressiv lungefibrose (PPF). Til tross for deres mangfoldige presentasjon, skyldes fellesnevneren som definerer dem som F-ILD-pasienter på grunn av likheter angående irreversibelt symptom forverring, nedgang i lungefysiologiske parametere og progresjon av lungefibrose på thoraxavbildning. Oppnåelse av tidlig F-ILD-diagnose og sykdomsprogresjon er avgjørende for å sette i gang behandling på tidlig stadium av sykdommen. Bryst-høyoppløselig beregnet tomografi (HRCT) regnes som den gyldne standarden for å diagnostisere og kvantifisere lungefibrose. Imidlertid er gjentatt HRCT-ytelse tidkrevende, og gjentatt HRCT-skanning hindres av den kumulerte strålingseksponeringen med den økende risikoen for kreftutvikling.

Derfor er det nødvendig å foreslå nye modaliteter for tidlig identifisering og overvåking av sykdomsprogresjon hos F-ILD-pasienter.

Thorax ultralyd (TUS) er overlegen å diagnostisere forskjellige tilstander i lungeparenkym og pleura sammenlignet med røntgen av brystet (CXR). B-linje gjenstander (BLA) og det interstitielle syndromet (IS) er godt beskrevet TUS-indikatorer relatert til ILD, og ​​flere studier har beskrevet en lineær korrelasjon mellom et økende antall BLAer og alvorlighetsgraden av fibrotisk HRCT-funn basert på en Warrick-poengsum. I tillegg er det også påvist en betydelig negativ korrelasjon mellom økt avstand mellom BLA og synkende lungefysiologiske parametere. Ikke bare parenkymal, men også pleurale abnormiteter (PA) forekommer hos pasienter med F-ILD. Flere studier har foreslått at økende tykkelse og uregelmessighet av pleuraen kan brukes som et verktøy for å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommer hos pasienter med F-ILD.

Mindre undersøkte ultralyd (USA) modaliteter innen F-ILD er membranutflukt (DE) og lunge-ultralyd Share Wave Elastography (Luswe). Ulike metoder har blitt brukt til å evaluere DE. I følge dagens bevis ble det funnet at IPF -pasienter hadde en lavere DE sammenlignet med friske individer, og restriktivt ventilasjonsmønster med lavere verdier av tvungen vital kapasitet (FVC) var også assosiert med lavere DE. Disse funnene kan forklares med en kombinasjon av reduksjon av lungekonkurranser ("lungestivhet") og utvikling av membranmuskel atrofi over tid hos pasienter som har F-ILD-trekk der videreutvikling av hypoksemi og immobilisering i alvorlige sykdomsstadier kan utvikle seg til sarkopeni.

Luswe er basert på å måle hastigheten til de amerikanske bølgene 'forplantning langs lungeoverflaten fra et gitt overflatepunkt (interkostalt rom), der hastigheten er avhengig av endringen i bølgefase med avstand. Hastigheten til de amerikanske bølgene øker med vevsstivhet som konsekvens av reduserte elastiske egenskaper. I to observasjonsstudier ble det funnet distinkte høyere Luswe -hastigheter hos ILD -pasienter sammenlignet med friske individer, og dessuten ble det observert en negativ korrelasjon mellom Luswe -hastigheter og FVC og interstitielle lungeavvik. Derfor kan Luswe være et verdifullt supplerende og klinisk verktøy, ikke bare for å identifisere F-ILD, men også for å skille F-ILD fra ikke-fibrotisk ILD.

Som tidligere beskrevne pasienter med F-ILD vil i tillegg til økt dyspné over tid, også utvikle vekttap på grunn av sarkopeni. Sarkopeni er definert som tap av muskelstyrke, utholdenhet (muskelkvalitet) og muskelmasse (muskelmengde), og en del av skrøpelighetssyndromet definert av et kombinert tap av funksjonelle reserver på tvers av forskjellige domener (f.eks. Fysisk evne, erkjennelse og energi) som resulterer i negative implikasjoner på helsetilstand hos multimorbid og spesielt eldre pasienter. Den europeiske arbeidsgruppen for sarkopeni hos eldre mennesker 2 (EWGSOP-2) har etablert diagnostisk konsensuskriterier der diagnosen sarkopeni gjøres ved å vurdere 1) fysisk funksjon enten ved stolestativtest eller håndgrepsstyrke, ved hånddynamometer og 2) estimere den appendikulære Lean-massen. Det siste kan gjøres ved å bruke B-modus amerikansk og antropometriske målinger den appendikulære mager massen (ALM) kan estimeres. De etablerte tersklene for ALM for menn og kvinner er blitt definert (<20 kg og <7, 0 kg/m2 for menn og <15 kg og <5,5 kg/m2 for kvinner).

Hovedutfordringen med å sammenligne studieresultater på TUS/USA hos pasienter med F-ILD er heterogeniteten i metodikken ved bruk av forskjellige TUS/US-protokoller i makeløs kohorter med en blanding av forskjellige ILD-undertyper, der noen undertyper har et mer fibrotisk mønster enn andre. I denne sammenhengen er det problematisk å bestemme den diagnostiske verdien av TUS/US for en spesifikk F-ILD-kategori. Noen studier har undersøkt på TUS-bruk hos pasienter med IPF, men de fleste av studiene på pasienter med F-ILD er av observasjonell karakter med tverrsnittsdesign og først og fremst utført hos pasienter med underliggende autoimmune revmatiske sykdommer. For tiden har ingen studier oppnådd prospektiv TUS/USAs oppfølging, inkludert omgående undersøkte TUS/USA-modaliteter som BLA, IS, og PA, og mindre undersøkte TUS/USA-modaliteter som DE, Luswe og ALM, og behandlet disse TUS/USAs modaliteter som et vesentlig verktøy for F-bil. Sistnevnte ble understreket i den nylige uttalelsen fra European Respiratory Society om TUS som garanterer studier som vurderte virkningen av disse punktene som områder for fremtidig TUS/USA -forskning.

Hypoteser etterforskerne antar at TUS/amerikanske modaliteter som BLA, er, PA, De, Luswe og ALM er klinisk verdifulle, både individuelt og i kombinasjon for å identifisere F-ILD og overvåke sykdomsaktivitet. Disse modalitetene forventes å korrelere med FVC, diffusjonskapasiteten til lungen for karbonmonoksid (DLCO), HRCT -funn og kliniske symptomer. Hos slike antas F-ILD-pasienter med alvorlig sykdom å presentere TUS/USAs funn som økt antall BLA-er, økt pleura-tykkelse med uregelmessighet, redusert DE, høyere Luswe-hastigheter og lavere ALM-verdier. Videre foreslås disse parametrene å tjene som dynamiske indikatorer for F-ILD sykdomsaktivitet over tid.

Statistiske analyser for å vurdere reproduserbarheten av utvalget vårt etterforskerne gjennomførte beskrivende statistikk. Kategoriske utfall ble presentert som tall og prosenter og ikke-kategoriske utfall ble presentert som enten median og interkvartilt område eller middel- og standardavvik, avhengig av variabelen normalitet.

Det primære målet hvor man kan evaluere den prediktive verdien av de langsgående målte TUS/USA -modalitetene på resultatene HRCT, Warrick Score og dets underskala, PFT, 6MWT og PROMS. Derfor bruker etterforskerne en blandet effektmodell inkludert et tilfeldig avskjæring. Evalueringen av modellens prediktive ytelse vil bli vurdert ved hjelp av pålitelighet (inkludert intra og inter rater pålitelighet) basert på intra-klassekorrelasjonskoeffisienten og avtale evaluert av Bland-Altman-plott med 95% avtalegrenser. Avviket vil bli definert som forskjellen mellom den prediktive og sanne verdien av utfallet basert på den blandede effektmodellen.

For følsomhetsformål vil etterforskerne også vurdere den prediktive spesifikke egenskapene til HRCT ved beskrivende statistikk.

Manglende data vil antas å mangle enten helt tilfeldig eller tilfeldig, og vil dermed håndtere implisitt med maksimal sannsynlighetsestimering.

Alle analyser vil bli utført ved bruk av enten Stata SE 16.1 (StataCorp, College Station, TX, USA) eller den statistiske programvaren R, 95% konfidensintervaller vil bli rapportert og en p-verdi mindre enn 0,05 vil bli betraktet som statistisk signifikant.

Etikk Studien vil bli utført i samsvar med erklæringen om Helsingfors med skriftlig pasientens samtykke fra inkluderte pasienter etter tidligere oral og skriftlig prosjektinformasjon. Pasienten kan trekke henne/hans forpliktelse når som helst. Loven om behandling av personlig identifiserbar informasjon vil bli overholdt og data fra prosjektet vil bli lagret i samsvar med Odense University Hospitals retningslinjer. Prosjektet er godkjent av det danske databeskyttelsesbyrået (ref. ingen. 22/45135) og Science Ethics Committee for Region of Sør -Danmark (ref. ingen. S-20220036).

Pasientrekruttering Åndedrettsleger fra SCILs, Institutt for luftveismedisin ved Odense University Hospital vil rekruttere pasienter som før oppfølging i SCIL har fått rekrutteringsmateriell. Pasienter, som er villige til å delta i Lord Study, vil bli kontaktet av doktorgradsstudenten, der en avtale om informasjon og innhenting av detaljert muntlig og skriftlig samtykke vil bli planlagt. Dette møtet vil finne sted i poliklinikk av SCILs under stille omstendigheter, og pasienten vil bli gitt 24 timer til å vurdere deltakelse. Pasientene som er villige til å delta, vil bli inkludert etter å ha oppnådd sitt muntlige og skriftlige samtykke. Andre pasienter, som ikke er villige til å delta, vil følge opp i Rutine Scils -klinikken.

HRCT En standard HRCT -skanning med inspirasjons- og ekspirasjonsbildeseksjoner i gjennomsnitt resulterer i at pasienten har en stråledose på ca. 6-7 MSV (SieVert Definisjon: SI-enhet for dosering av ioniserende stråling lik 100 REMS. 1 SV = 1 Sievert = 100 Rem = 1 J/kg ((dette er basert på beregninger fra National Institute of Radiation Hygiene (dansk: "Statens Institut for Strålyhygiejne"). Det beregnes teoretisk at en slik stråledose innebærer en risiko for å utvikle kreft på 0,01-0,1%, noe som betyr at den totale levetidsrisikoen for å utvikle en kreftsykdom øker fra 25% (noe som gjelder hele befolkningen) til 25,1%. I denne populasjonen av pasienter anses denne risikoen som ubetydelig.

TUS/oss i TUS/US Examinations, lydbølger blir konvertert til bilder på en TV -skjerm. Ingen bivirkninger er rapportert med bruk av oss. Bortsett fra et lite trykk som oppleves når ultralydhodet berører brystet, er den amerikanske undersøkelsen smertefri med minimalt ubehag for pasienten (37). Siden det ikke er noen umiddelbare ulemper eller risikoer forbundet med TUS/USA, ser det ut til at studien bare bidrar med fordeler i form av klinisk relevant informasjon.

Prøvestørrelse Endepunktet som brukes til prøvestørrelseberegning er evnen til TUS utført ved 12 måneders oppfølging for å oppdage sykdomsprogresjon ved bruk av HRCT-funn etter 12 måneder som den gyldne standarden. Med en forventet generell forekomst av F-ILD-fenotypen på 14-32%blant pasienter med ILD (38, 39), signifikansnivå på 0,05, effekt på 80%, en forventet TUS-følsomhet på 70-80%, og antatt den kliniske bruken av oss ville være som en screening-test før HRCT-bekreftelse-bekreftelse er estimert for å være en screening-test før HRCT-bekreftelse og 107 pasienter er estimert for å være en screening-test for å være en screening-test før HRCT-bekreftelse, og antatt den kliniske bruken av oss vil være en screening test for å være en screening-test før HRCT-bekreftelse, og anta den kliniske bruken av USAs. (Følsomhet 80%) (40). Pasienter med F-ILD er assosiert med økt dødelighet, hvorfor noen pasienter ikke vil være i live ved 12 måneders oppfølging. Et konservativt estimat er at 10% av pasientene ikke vil fullføre eller har dødd innen 1-års oppfølging etter inkludering. Justering for et frafall på 10% ved 12 måneders oppfølging vil øke den totale prøvestørrelsen til å være mellom 34 og 117 pasienter med F-ILD. Siden studien utføres som en del av et doktorgradsprogram og det er nødvendig med 12 måneders oppfølgingstid, er det nødvendig med inkludering av inkluderingsperioden til 12 måneder for å sikre gjennomførbarhet innen tre års tidsramme for PhD -programmet. Basert på beregningene av utvalgsstørrelse og inkluderingsperiode-begrensningene vil studien ta sikte på å inkludere opptil 117 pasienter eller så mange som mulig med minst 34 pasienter innen inkluderingsperioden på 12 måneder.

Pasientinvolvering Studien vår vil aktivt involvere pasienter og deres pårørende i alle aspekter av forskningsprosessen som involverer at protokolldetaljer, rekrutteringsmateriell og informasjonsdokumenter har presentert og blitt diskutert med pasienter i vår klinikk før de endelige utgavene. Prosjektgruppen anser det som viktig å inkludere pasienter så tidlig i forskningsprosessen som mulig for å tilpasse deres behov og erfaringer, noe som kan ha avgjørende innvirkning på hvordan prosjektene planlegges. Prosjektgruppen som er ansvarlig for dette prosjektet i SCILS ved Institutt for luftveismedisin vil oralt informere den relevante gruppen av potensielle pasienter om prosjektet og gi skriftlig informasjonsmateriell. Det vil bli innhentet skriftlig samtykke før inkludering.

Diskusjon Lord Study er en enkelt senter, det virkelige liv, prospektiv observasjonsstudie som undersøker pasienter med F-ILD tre ganger over en oppfølgingsperiode på 12 måneder ifølge om flere forskjellige amerikanske modaliteter (BLA, IS, PA, DE med område-metod og M-modus, Luswe og ALM) kan brukes til å diagnostisere og identifisere sykdomsprograns. Så vidt vi vet, er dette den første studien som utforsker flere TUS/USA-modaliteter innen denne pasientkategorien i et langsgående oppsett.

Undersøkelsen planlegger å undersøke ikke bare mest konvensjonelle undersøkte TUS -modaliteter som BLA og PA, men også mindre undersøkte amerikanske modaliteter som Luswe og membranutdanning på grunnlag av de ovennevnte metodene. I tillegg har ALM-modaliteten potensialet til å overvåke endringer i muskelkvalitet og mengde over tid hos disse ofte skjøre pasientene, et område som ikke har blitt grundig undersøkt hos pasienter med F-ILD.

Tanken Tus/USA har i økende grad blitt brukt de siste to tiårene, det samlede beviset på dette området er heterogen i naturen, begge om til F-ILD-undertyper, men også anvendte TUS/US-protokoller. Derfor har vår studie til hensikt å avklare et detaljert og forbedret perspektiv på anvendelsen av TUS/amerikanske modaliteter hos pasienter med F-ILD, både enkelt, men også sammensatt for identifisering av diagnose og sykdomsprogresjon.

Den diagnostiske forsinkelsen av F-ILD er betydelig høy tilnærming to år, og videre er dødeligheten høy i denne pasientgruppen sammenlignet med andre kroniske lungesykdommer. Frem til nå er det ikke funnet noen kurativ medisin for F-ILD, men to antifibrotiske terapier er tilgjengelige, Pirfenidon og Nintedanib, som forsinker sykdomsprogresjonen og i en slik indirekte øker overlevelsen. Dette understreker viktigheten av tidlig påvisning og rask behandlingsinitiering hos pasienter med F-ILD, hvorfor etterforskerne venter på resultatene våre i påvente.

Flere styrker og begrensninger bør adresseres:

TUS har allerede beskrevet som en relevant screeningmodalitet i andre F-ILD og med andre amerikanske modaliteter (Luswe, DE og ALM) kan den bruke til å screene pasienter med F-ILD på en bedre og lovende måte. Studien vår har som mål å vise at TUS/USA-modaliteter er gjennomførbar og nyttig metode som kan bruke for å overvåke og tidlig oppdage sykdomsaktivitet hos F-ILD-pasienter.

TUS/USA er strålingsfrie modaliteter som kan utføre på samme konsultasjonsdag, og det er lett tilgjengelig.

Pasienter som er inkludert i vår studie blir vurdert på MDT-konferanser i tertiært ILD-senter i Danmark, og det reduserte seleksjonsskjevheten og falsk klassifisering på diagnose (informasjonsskjevhet) samt en homogen gruppe F-ild.

Etterforskerne planla å følge opp pasienter i baseline, etter 180 og 365 dager utført PFT, 6MWT, klinisk undersøkelse og TUS/USA samme dag.

Alle TUS/USAs funn validerte HRCT som gylden standard, og HRCT undersøkt av en subspesialisert HRCT -radiolog, som er blindet fra kliniske, parakliniske og TUS/USA -data. Det gir lav intraobservervariabilitet til vår studie.

PHD -studenten utfører TUS/USA -skanning til alle de inkluderte pasientene. Det gir også lav intraobservervariabilitet.

Hovedbegrensningen i vår studie er at ikke i stand til å utføre HRCT -skanning og TUS/oss samme dag. I følge sykehusoppsett i Danmark er det ikke mulig å utføre HRCT samme dag med Tus/USA. Dette kan forstyrre sammenhengen mellom HRCT og ultralyd. Imidlertid vil PFT, 6MWT, klinisk undersøkelse og amerikansk undersøkelse utført på samme dag.

HRCT utfører i flere sentre kan også være en begrensning. Pasientene henviste til vårt senter fra perifere sykehus med HRCT -skanning. Det kan være forskjeller i skannemaskiner, oppsett og skanningsprotokoller. Som nevnt tidligere tidligere HRCT -skanning vurdert av den subspesialiserte HRCT -radiologen som er blendet fra USAs resultater og andre data.

Studien vår er en enkelt senterstudie og ikke 100% generalisert til andre F-ILD-årskull. Det kan være en intrainstitusjonell skjevhet.

Videre kan det å utføre flere forskjellige TUS/USA -modaliteter være treningsavhengige, og det er 3 klinikere som rapporterer TUS/USAs funn bortsett fra doktorgradsstudenten. Dette kan gi høy interobservervariabilitet.

Bortsett fra disse, er dødeligheten høy hos F-ILD-pasienter og vil forventes høy frafall. Derfor forventer etterforskerne å inkludere pasienter i henhold til vår beregning av prøvestørrelse (34-117 pasienter).

Endelig vil Lord Study bidra med kunnskap om innovative metoder til identifisering og prediksjon av F-ILD-utvikling over tid på grunn av studiens oppfølgingsdesign. Å undersøke en kombinasjon av forskjellige TUS/amerikanske modaliteter som enkelt- eller sammensatte markører av F-ILD sykdomsdynamikk er originalt og ikke tidligere samsvarer med denne sykdomskategorien. Observasjonene fra denne studien vil ikke bare fylle ut det eksisterende kunnskapsgapet, men også være i stand til å peke ut hvilke fremtidige TUS/USA-markører som skal brukes for å bestemme F-ILD-sykdommens alvorlighetsgrad, og dermed være klinisk implementerbare.