Ультразвуковая применимость в оценке пациентов с фиброзирующим интерстициальным заболеванием легких (LORD)

Введение фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (F-ILD) представляют собой категорию гетерогенных заболеваний с участием многих подтипов с различными клиническими, радиологическими и гистологическими характеристиками. Идиопатический легочный фиброз (IPF) является наиболее распространенным подтипом F-ILD, а IPF является прототипом других фенотипов F-ILD, известного как прогрессирующий легочный фиброз (PPF). Несмотря на их разнообразное представление, общий знаменатель, определяющий их как пациенты с F-ILD, обусловлено сходством относительно необратимого ухудшения симптомов, снижения физиологических параметров легких и прогрессирования легочного фиброза при торянке торацкой точки. Дополнение ранней диагностики F-ILD и прогрессирования заболевания имеет решающее значение для начала лечения на ранней стадии заболевания. Компьютерная томография с высоким разрешением грудной клетки (HRCT) считается золотым стандартом для диагностики и количественной оценки легочного фиброза. Тем не менее, повторная производительность HRCT занимает много времени, а повторяющееся сканирование HRCT препятствует накомутированному радиационному воздействию с увеличением риска развития рака.

Следовательно, необходимо предложить новые методы для ранней идентификации и мониторинга прогрессирования заболевания у пациентов с F-ILD.

Ультразвук грудной клетки (TUS) превосходит диагностику различных состояний паренхимы легких и плевры по сравнению с рентгеновским излучением грудной клетки (CXR). Артефакты B-линии (BLA) и интерстициальный синдром (IS) хорошо описаны TUS-индикаторами, связанными с ILD, и в некоторых исследованиях описана линейная корреляция между увеличением числа BLA и степенью серьезности фибротических результатов HRCT, основанной на балле по военному. Кроме того, также была продемонстрирована значительная отрицательная корреляция между повышенным расстоянием между BLA и уменьшением физиологических параметров легких. Не только паренхимарные, но и плевральные аномалии (PA) встречаются у пациентов с F-ILD. Несколько исследований предположили, что увеличение толщины и нерегулярности плевры могут использоваться в качестве инструмента для оценки тяжести заболевания у пациентов с F-ILD.

Менее исследуемые модальности ультразвукового (США) в рамках F-ILD являются экскурсионные экскурсии (DE) и ультразвуковая эластография ультразвука легких (LUSWE). Различные методы были использованы для оценки DE. Согласно текущим данным, у пациентов с IPF было обнаружено более низкий уровень DE по сравнению со здоровыми людьми, а схема ограничительной вентиляции с более низкими значениями принудительной жизненно важной способности (FVC) также была связана с более низким DE. Эти результаты могут быть объяснены комбинацией снижения соответствия легких («жесткость легких») и развития атрофии мышц диафрагмы с течением времени у пациентов с признаками F-ILD, где дальнейшее развитие гипоксемии и иммобилизации на стадиях тяжелых заболеваний может развиваться для саркопении.

Luswe основан на измерении скорости распространения волн США вдоль поверхности легкого из данной поверхностной точки (межреберное пространство), где скорость зависит от изменения волновой фазы с расстоянием. Скорость волн США увеличивается с жесткостью тканей как следствие сниженных эластичных свойств. В двух обсервационных исследованиях у пациентов с IDL были обнаружены более высокие скорости LUSWE по сравнению со здоровыми людьми, и, кроме того, наблюдалась отрицательная корреляция между скоростями LUSWE и FVC и межступициальными нарушениями легких. Следовательно, Luswe может быть ценным дополнительным и клиническим инструментом не только для идентификации F-ILD, но и для отделения F-ILD от нефиброзной ILD.

Как описано ранее пациенты с F-ILD воли в дополнение к увеличению одышки с течением времени, также развивается потеря веса из-за саркопении. Саркопения определяется как потеря мышечной силы, выносливость (качество мышц) и мышечную массу (количество мышц), а также часть синдрома хрупкости, определяемой комбинированной потерей функциональных резервов в разных доменах (например, физические способности, познание и энергия), что приводит к негативным последствиям на состояние здоровья у мультиморбидных и особенно пожилых пациентов. Европейская рабочая группа по саркопении у пожилых людей 2 (EWGSOP-2) установила диагностические критерии консенсуса, в которых диагноз саркопении выполняется путем оценки 1) физической функции либо по тесту на стул, либо прочностью ручной работы, с помощью ручного динамометра и 2) оценивая аппендикулярную мышечную массу. Последнее может быть сделано с помощью B-ремода US и антропометрических измерений, можно оценить аппендикулярную мышечную массу (ALM). Установленные пороги для ALM для мужчин и женщин были определены (<20 кг и <7, 0 кг/м2 для мужчин и <15 кг и <5,5 кг/м2 для женщин).

Основной проблемой в сравнении результатов исследования по TUS/US у пациентов с F-ILD является гетерогенность в методологии с использованием различных протоколов TUS/US в несравненных когортах с смесью различных подтипов ILD, где некоторые подтипы присутствуют с более фиброзной паттерной, чем другие. В этом контексте проблематично определить диагностическую ценность TU/US для конкретной категории F-ILD. В некоторых исследованиях изучалось использование TUS у пациентов с IPF, но в большинстве исследований пациентов с F-ILD есть наблюдательный характер с поперечными конструкциями и в первую очередь проводится у пациентов с основными аутоиммунными ревматическими заболеваниями. В настоящее время ни одно исследование не выполнило в реальных проспективных последующих наблюдениях TUS/US, в том числе быстро исследуемые методы TUS/US, такие как BLA, IS, и PA, и менее исследуемые методы TUS/США, такие как DE, LUSWE и ALM, и имели дело с этими модальностями TUS/США в качестве инструмента мониторинга для активности F-LID или реагирования на лечение, и, таким образом, и является областью, обложной со значительным. Последнее было подчеркнуто в недавнем заявлении Европейского респираторного общества о TUS, которое требует исследования, оценивающих влияние этих пунктов как областей будущих исследований TUS/US.

Гипотезы Исследователи предполагают, что методы TUS/US, такие как BLA, IS, PA, DE, LUSWE и ALM, являются клинически ценными, как индивидуально, так и в комбинации для выявления F-ILD и мониторинга активности заболевания. Ожидается, что эти методы будут коррелировать с FVC, диффузионной способностью легкого для угарного газа (DLCO), результатами HRCT и клиническими симптомами. В таких пациентах F-ILD с тяжелым заболеванием предполагается, что они присутствуют с результатами TUS/US в качестве увеличения числа BLA, повышенной толщины плевры с неровной, снижением DE, более высокими скоростями Luswe и более низкими значениями ALM. Кроме того, предлагается эти параметры для динамических показателей активности F-ILD заболевания с течением времени.

Статистический анализ для оценки воспроизводимости нашей выборки. Исследователи провели описательную статистику. Категориальные результаты были представлены в виде цифр и процентов, а некатегорические результаты были представлены в виде среднего и межквартильного диапазона или среднего и стандартного отклонений, в зависимости от нормальности переменной.

Основная цель, где оценить прогностическую ценность продольных измеренных методов TUS/US на результатах HRCT, балл Warrick и его подшкалы, PFT, 6 МВт и Prom. Следовательно, исследователи используют модель смешанного эффекта, включая случайный перехват. Оценка прогнозирующей эффективности модели будет оцениваться с помощью надежности (включая надежность внутри и межполучателей) на основе коэффициента корреляции внутриклассников и соглашения, оцененного графиками с мягким альтманом с 95% пределами согласия. Расхождение будет определено как разница между прогнозирующей и истинной ценностью результата на основе модели смешанного эффекта.

В целях чувствительности исследователи также будут оценивать прогнозирование конкретных характеристик HRCT посредством описательной статистики.

Предполагается, что отсутствующие данные будут отсутствовать либо полностью случайным, либо случайным образом, и, следовательно, будут осуществляться неявно по оценке максимального правдоподобия.

Все анализы будут выполняться с использованием либо Stata SE 16.1 (StataCorp, College Station, TX, USA), либо статистическом программном обеспечении R, будут сообщать о доверительных интервалах 95%, а значение P менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

Этика. Исследование будет проводиться в соответствии с декларацией Хельсинки с письменным согласием пациента включенных пациентов после предварительной устной и письменной информации о проекте. Пациент может в любое время отозвать ее/его заявление об обязательствах. Закон о обработке лично идентифицируемой информации будет соблюден, а данные из проекта будут храниться в соответствии с руководящими принципами Университетской больницы Оденса. Проект одобрен датским агентством по защите данных (Ref. нет. 22/45135) и Комитет по научной этике для региона Южной Дании (ссылка. нет. S-20220036).

Набор пациентов с респираторными врачами из SCILS, Департамент респираторной медицины в Университетской больнице Оденса, будет набирать пациентов, которые до последующего наблюдения в SCIL получили материал для набора персонала. С пациентами, которые готовы участвовать в исследовании Лорда, свяжутся доктором наук, где будет запланировано соглашение о получении информации и получении подробного устного и письменного согласия. Эта встреча состоится в амбулаторной клинике SCIL при тихих обстоятельствах, и пациенту получит 24 часа для рассмотрения участия. Пациенты, которые готовы участвовать, будут включены после получения своего устного и письменного согласия. Другие пациенты, которые не хотят участвовать, будут следить за клиникой Rutine Scils.

HRCT Стандартное сканирование HRCT с участками Insparitation и Expirator Image в среднем приводит к тому, что пациент имеет дозу радиации прибл. 6-7 MSV (Sievert Definition: SI-единица для дозировки ионизирующего излучения, равного 100 rems. 1 SV = 1 Sievert = 100 Rem = 1 J/кг ((это основано на расчетах Национального института радиационной гигиены (датский: «Statens Institut для Strålehiejne»). Теоретически подсчитано, что такая доза радиации влечет за собой риск развития рака 0,01-0,1%, Это означает, что общий риск развития заболевания рака в течение всего жизни увеличивается с 25% (что применимо ко всей популяции) до 25,1%. В этой популяции пациентов этот риск считается незначительным.

TUS/US в экзаменах TUS/US, звуковые волны преобразуются в изображения на экране телевизора. Побочные эффекты не сообщалось с использованием нас. Помимо небольшого давления, когда ультразвуковая голова касается груди, обследование США безболезненно с минимальным дискомфортом для пациента (37). Поскольку не существует немедленных недостатков или рисков, связанных с TUS/US, исследование, по -видимому, только способствует преимуществам в форме клинически значимой информации.

Размер выборки Конечной точкой, используемой для расчета размера выборки, является способностью выполнять TU, выполняемую через 12 месяцев наблюдения, обнаружить прогрессирование заболевания с использованием результатов HRCT через 12 месяцев в качестве золотистого стандарта. С ожидаемой общей распространенностью фенотипа F-ILD 14-32%среди пациентов с ILD (38, 39), уровня значимости 0,05, мощность 80%, ожидаемое чувствительность TUS 70-80%и предположение, что клиническое применение будет в качестве скринингового теста до подтверждения HRCT, расчетная выборка. (40). Пациенты с F-ILD связаны с повышенной смертностью, почему некоторые пациенты не будут живы через 12 месяцев наблюдения. Консервативная оценка заключается в том, что 10% пациентов не будут завершены или погибли в течение 1-летнего наблюдения после включения. Регулировка на 10% отсечение через 12 месяцев наблюдения увеличит общий размер выборки до 34 и 117 пациентов с F-ILD. Поскольку исследование проводится в рамках программы PhD, и необходимо время наблюдения за 12 месяцами, необходимым периодом включения необходимо ограничить 12 месяцев для обеспечения технико -экономического обоснования в течение трехлетнего периода программы PhD. Основываясь на расчетах размера выборки и ограничениях периода включения, исследование будет направлено на то, чтобы включить до 117 пациентов или как можно больше, по крайней мере, 34 пациента в период включения в 12 месяцев.

Участие пациента Наше исследование будет активно привлекать пациентов и их родственников во всех аспектах исследовательского процесса, которые включают в себя детали протокола, материалы для рекрутинга и информационные документы представлены и обсуждались с пациентами в нашей клинике до их окончательных изданий. Группа проекта считает необходимым включать пациентов как можно более ранние процесса исследования, чтобы скорректировать свои потребности и опыт, что может оказать решающее влияние на то, как планируется проекты. Группа проекта, ответственная за этот проект в SCIL в Департаменте респираторной медицины, услышат, что он устно проинформирует соответствующую группу потенциальных пациентов о проекте и предоставит письменные информационные материалы. Письменное согласие будет получено до включения.

Обсуждение. Исследование Лорда представляет собой одноцентровое, реальное, проспективное обсервационное исследование, изучающее пациентов с F-ILD три раза в течение периода последующего периода 12 месяцев в соответствии с тем, могут ли можно использовать несколько различных методов США (BLA, PA, DE с развитием областей и M-Mode, LUSWE и ALM) для диагностики и выявления прогрессирования заболевания. Насколько нам известно, это первое исследование, которое изучает несколько методов TUS/US в этой категории пациентов в продольной установке.

Исследования планируют изучить не только большинство традиционных исследованных методов TUS, таких как BLA и PA, но также и менее исследуемые методы США, такие как выделение LUSWE и Diaphragm на основе вышеупомянутых методов. Кроме того, модальность ALM может отслеживать изменения в качеством мышц и количества с течением времени у этих часто хрупких пациентов, область, которая не была тщательно исследована у пациентов с F-ILD.

Мысль TUS/US все чаще используется за последние два десятилетия, общие доказательства в этой области носят гетерогенный характер, как для F-ILD подтипов, но и применяемых протоколов TUS/US. Таким образом, наше исследование намеревается уточнить подробную и усиленную перспективу применения методов TUS/US у пациентов с F-ILD, как одиночными, но также составными для идентификации диагноза и прогрессирования заболевания.

Диагностическая задержка F-ILD составляет значительную высокую приблизительную двухлетнюю, и в дальнейшем уровень смертности в этой группе пациентов высокий по сравнению с другими хроническими заболеваниями легких. До сих пор не было обнаружено никакой лечебной медицины для F-ILD, но доступны две антифибротические терапии: Pirfenidon и Nintedanib, которые задерживают прогрессирование заболевания и в такой косвенно увеличивают выживаемость. Это подчеркивает важность раннего обнаружения и быстрого начала лечения у пациентов с F-ILD, почему исследователи ждут наших результатов в ожидании.

Несколько сильных сторон и ограничений должны быть устранены:

TUS уже описал как соответствующий метод скрининга в других F-ILD и с другими модальностями США (LUSWE, DE и ALM), который он может использовать для скрининга пациентов с F-ILD лучше и многообещающе. Наше исследование направлено на то, чтобы показать, что методы TUS/US являются возможным и полезным методом, который может использовать для мониторинга и раннего обнаружения активности заболевания у пациентов с F-ILD.

TUS/US - это безраздельные методы, которые могут выполняться в тот же день консультаций, и это легко доступно.

Пациенты, которые включены в наше исследование, оцениваются на конференциях MDT в третичном центре ILD в Дании, и это уменьшило смещение отбора и ложную классификацию по диагностике (смещение информации), а также однородную группу F-ILD.

Исследователи планировали наблюдать за пациентами на исходном уровне, после 180 и 365 дней, выполняя PFT, 6 МВт, клиническое обследование и TUS/US в тот же день.

Все результаты TUS/US подтвердили HRCT как золотой стандарт, и HRCT, изученный подпеченовым рентгенологом HRCT, который ослеплен клиническими, параклиническими и TUS/US. Это дает низкую вариабельность внутриобновления для нашего исследования.

Студент PhD выполняет сканирование TUS/US для всех включенных пациентов. Это также дает низкую вариабельность внутриоберверов.

Основное ограничение в нашем исследовании состоит в том, что не может выполнить HRCT сканирование и TUS/US в тот же день. Согласно больничной установке в Дании, невозможно выполнить HRCT в тот же день с TUS/US. Это может помешать корреляции между HRCT и ультразвуком. Тем не менее, PFT, 6 МВт, клиническое обследование и экзамен в США проведут в тот же день.

HRCT работает в нескольких центрах, также может быть ограничением. Пациенты ссылались на наш центр из периферийных больниц с помощью сканирования HRCT. Там могут быть различия в сканированных машинах, протоколах настройки и сканирования. Однако, как упоминалось ранее, все сканирование HRCT, оцененное подпеченовым рентгенологом HRCT, который ослеплен из результатов США и других данных.

Наше исследование представляет собой одно центральное исследование, а не на 100% обобщенное на другие группы F-ILD. Там может быть внутренний предвзятость.

Кроме того, выполнение нескольких различных методов TUS/США требует обучения, может быть зависимым от экзаменатора, и есть 3 клинициста, которые сообщают о результатах TUS/US, кроме аспиранта. Это может дать высокую вариабельность между наблюдателями.

Помимо этого, уровень смертности высокий у пациентов с F-ILD и будет ожидается высокий уровень отсева. Таким образом, исследователи ожидают включить пациентов в соответствии с расчетом размера выборки (34-117 пациентов).

Наконец, исследование Лорда будет способствовать знаниям об инновационных методах идентификации и прогнозирования развития F-ILD с течением времени из-за последующего дизайна исследования. Исследование комбинации различных методов TUS/US в качестве отдельных или составных маркеров динамики F-ILD заболевания является оригинальным и ранее не соответствует этой категории заболевания. Наблюдения из этого исследования не только заполнят существующий разрыв в знаниях, но также смогут определить, какие будущие маркеры TUS/US будут использоваться для определения тяжести F-ILD и, следовательно, могут быть клиническими реализованными.