Echografie toepasbaarheid bij de beoordeling van patiënten met fibroserende interstitiële longziekte (LORD)

Inleiding Fibroserende interstitiële longziekten (F-ILD) vertegenwoordigen een heterogene ziektecategorie met veel subtypen met verschillende klinische, radiologische en histologische kenmerken. Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) is het meest voorkomende subtype van F-Id en IPF is het prototype van andere F-Id-fenotypes, bekend als progressieve pulmonale fibrose (PPF). Ondanks hun diverse presentatie is de gemeenschappelijke noemer die hen definieert als F-ILD-patiënten te wijten aan overeenkomsten met betrekking tot onomkeerbare symptoomveroornissen, afname van longfysiologische parameters en progressie van pulmonale fibrose op thoracale beeldvorming. Vervaardiging van vroege F-Id-diagnose en ziekteprogressie is cruciaal om de behandeling in een vroeg stadium van ziekten te initiëren. Computertomografie met hoge resolutie (HRCT) wordt beschouwd als de gouden standaard om longfibrose te diagnosticeren en te kwantificeren. Herhaalde HRCT-prestaties zijn echter tijdrovend en herhaalde HRCT-scanning wordt belemmerd door de blootstelling aan de gecumuleerde stralingsstraal met het toenemende risico op de ontwikkeling van kanker.

Daarom is het noodzakelijk om nieuwe modaliteiten voor te stellen voor de vroege identificatie en monitoring van ziekteprogressie bij F-ILD-patiënten.

Thoracale echografie (TUS) is superieur om verschillende aandoeningen van het longparenchym en de pleura te diagnosticeren in vergelijking met röntgenfoto's van de borst (CXR). B-line artefacten (BLA) en het interstitiële syndroom (IS) zijn goed beschreven TUS-indicatoren gerelateerd aan ILD, en verschillende onderzoeken hebben een lineaire correlatie beschreven tussen een toenemend aantal BLA's en de ernstgraad van fibrotische HRCT-bevindingen op basis van een Warrick-score. Bovendien is ook een significante negatieve correlatie tussen een verhoogde afstand tussen BLAS en afnemende longfysiologische parameters aangetoond. Niet alleen parenchymale, maar ook pleurale afwijkingen (PA) treden op bij patiënten met F-JUD. Verschillende studies hebben voorgesteld dat toenemende dikte en onregelmatigheid van het pleura kan worden gebruikt als een hulpmiddel om de ernst van de ziekte te beoordelen bij patiënten met F-ILD.

Minder onderzochte ultrasone (VS) modaliteiten binnen F-IND zijn diafragma-excursie (DE) en Long Ultrasound Share Wave-elastografie (LUSWE). Verschillende methoden zijn gebruikt om DE te evalueren. Volgens het huidige bewijs bleken IPF -patiënten een lagere DE te hebben in vergelijking met gezonde individuen, en beperkend ventilatiepatroon met lagere waarden van geforceerde vitale capaciteit (FVC) werd ook geassocieerd met lagere DE. Deze bevindingen kunnen worden verklaard door een combinatie van reductie van longcompliance ("longstijfheid") en de ontwikkeling van diafragmspieratrofie in de loop van de tijd bij patiënten met F-ILD-eigenschappen waar verdere ontwikkeling van hypoxemie en immobilisatie bij ernstige ziektes kan zich ontwikkelen tot sarcopenie.

Luswe is gebaseerd op het meten van de snelheid van de voortplanting van de Amerikaanse golven langs het longoppervlak van een gegeven oppervlaktepunt (intercostale ruimte), waarbij de snelheid afhankelijk is van de verandering in golffase met afstand. De snelheid van de Amerikaanse golven neemt toe met weefselstijfheid als gevolg van verminderde elastische eigenschappen. In twee observationele studies werden verschillende hogere Luswe -snelheden gevonden bij ILD -patiënten in vergelijking met gezonde individuen, en bovendien werd een negatieve correlatie tussen Luswe -snelheden en FVC en interstitiële longafwijkingen waargenomen. Daarom kan Luswe een waardevol aanvullend en klinisch hulpmiddel zijn, niet alleen om F-ILD te identificeren, maar ook om F-ILD te scheiden van niet-fibrotisch ILD.

Zoals eerder beschreven, zullen patiënten met F-ILD naast verhoogde dyspneu in de loop van de tijd, ook gewichtsverlies ontwikkelen als gevolg van sarcopenie. Sarcopenie wordt gedefinieerd als verlies van spierkracht, uithoudingsvermogen (spierkwaliteit) en spiermassa (spierhoeveelheid) en een deel van het kwilisantsyndroom gedefinieerd door een gecombineerd verlies van functionele reserves over verschillende domeinen (b.v. Fysiek vermogen, cognitie en energie) resulterend in negatieve implicaties voor de gezondheidstoestand bij multimorbide en vooral oudere patiënten. De Europese werkgroep voor sarcopenie bij ouderen 2 (EWGSOP-2) heeft diagnostische consensuscriteria vastgesteld waarin de diagnose van sarcopenie wordt gesteld door 1 te beoordelen) fysieke functie door stoelstandstest of handgreepsterkte, door handgreep, door handdynamometer en 2) schatting van de appendiculaire magere massa. Dit laatste kan worden gedaan door B-modus US en antropometrische metingen te gebruiken. De appendiculaire magere massa (ALM) kan worden geschat. De gevestigde drempels voor ALM voor mannen en vrouwen zijn gedefinieerd (<20 kg en <7, 0 kg/m2 voor mannen en <15 kg en <5,5 kg/m2 voor vrouwen).

De belangrijkste uitdaging bij het vergelijken van onderzoeksresultaten op TUS/US bij patiënten met F-ILD is de heterogeniteit in de methodologie met het gebruik van verschillende TUS/US-protocollen in onvergelijkbare cohorten met een mengsel van verschillende ILD-subtypen, waar sommige subtypen een meer fibrotisch patroon hebben dan anderen. In deze context is het problematisch om de diagnostische waarde van TUS/US te bepalen voor een specifieke F-Id-categorie. Sommige studies hebben onderzocht op TUS-gebruik bij patiënten met IPF, maar de meeste onderzoeken naar patiënten met F-IND zijn van observationele aard met transversale ontwerpen en voornamelijk uitgevoerd bij patiënten met onderliggende auto-immuunziekten. Momenteel hebben geen studies een real-life prospectieve TUS/US-follow-up volbracht, inclusief onmiddellijk onderzochte TUS/Amerikaanse modaliteiten zoals BLA, IS en PA, en minder onderzochte TUS/US-modaliteiten zoals de, Luswe en ALM, en is dus een gebiedsgeëffer met een significante kennisgever. Dit laatste werd benadrukt in de recente Verklaring van de European Respiratory Society over TU's die studies rechtvaardigt die de impact van deze punten beoordelen als gebieden van toekomstig TUS/US -onderzoek.

Hypotheses De onderzoekers veronderstellen dat TUS/US-modaliteiten zoals BLA, PA, DE, Luswe en ALM klinisch waardevol zijn, zowel individueel als in combinatie voor het identificeren van F-Id- en monitoringziekteactiviteit. Verwacht wordt dat deze modaliteiten correleren met FVC, diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO), HRCT -bevindingen en klinische symptomen. In dergelijke, worden F-ILD-patiënten met ernstige ziekte verondersteld te presenteren met TUS/Amerikaanse bevindingen als verhoogd aantal BLA's, verhoogde pleura-dikte met onregelmatigheid, verminderde DE, hogere Luswe-snelheden en lagere ALM-waarden. Verder worden deze parameters voorgesteld om in de loop van de tijd te dienen als dynamische indicatoren van F-Id-ziekteactiviteit.

Statistische analyses om de reproduceerbaarheid van onze steekproef te beoordelen, voerden de onderzoekers beschrijvende statistieken uit. Categorische resultaten werden gepresenteerd als getallen en percentages en niet-categorische resultaten werden gepresenteerd als mediaan- en interquartielbereik of gemiddelde en standaardafwijking, afhankelijk van de normaliteit van de variabele.

Het primaire doel waar de voorspellende waarde van de gemeten TUS/US -modaliteiten op de uitkomsten HRCT, Warrick -score en zijn subschalen, PFT, 6MWT en PROMS kan worden geëvalueerd. Daarom gebruiken de onderzoekers een gemengd effectmodel inclusief een willekeurig onderschepping. De evaluatie van het model voorspellende prestaties zal worden beoordeeld door middel van betrouwbaarheid (inclusief intra- en interrater betrouwbaarheid) op basis van de intra-klasse correlatiecoëfficiënt en overeenkomst geëvalueerd door Bland-Altman-plots met 95% limieten van overeenstemming. De discrepantie zal worden gedefinieerd als het verschil tussen de voorspellende en werkelijke waarde van de uitkomst op basis van het gemengde effectmodel.

Voor gevoeligheidsdoeleinden zullen de onderzoekers ook de voorspellende van specifieke kenmerken van HRCT beoordelen door middel van beschrijvende statistieken.

Aangenomen wordt dat ontbrekende gegevens volledig willekeurig of willekeurig worden ontbreekt, en zullen dus impliciet worden behandeld door maximale waarschijnlijkheidsschatting.

Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van Stata SE 16.1 (Statacorp, College Station, TX, VS) of de statistische software R, 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen worden gerapporteerd en een P-waarde van minder dan 0,05 zal als statistisch significant worden beschouwd.

Ethiek De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki met schriftelijke toestemming van de patiënt van opgenomen patiënten na eerdere orale en schriftelijke projectinformatie. De patiënt kan haar/zijn verklaring van toewijding op elk moment intrekken. De wet over de verwerking van persoonlijk identificeerbare informatie zal worden nageleefd en gegevens van het project worden opgeslagen in overeenstemming met de richtlijnen van het Odense University Hospital. Het project is goedgekeurd door het Deense Agentschap voor gegevensbescherming (Ref. Nee. 22/45135) en het Science Ethics Committee voor de regio Southern Denemarken (Ref. Nee. S-20220036).

Rekruteringspatiëntische ademhalingsartsen van Scils, Department of Respiratory Medicine van het Odense University Hospital zullen patiënten werven die voorafgaand aan de follow-up in Scils wervingsmateriaal hebben ontvangen. Patiënten, die bereid zijn deel te nemen aan Lord Study, worden gecontacteerd door de promovendus, waar een overeenkomst voor informatie en het verkrijgen van gedetailleerde mondelinge en schriftelijke toestemming zal worden gepland. Deze vergadering vindt plaats in de polikliniek van Scils onder stille omstandigheden, en de patiënt krijgt 24 uur de tijd om deelname te overwegen. De patiënten die bereid zijn deel te nemen, worden opgenomen na het verkrijgen van hun mondelinge en schriftelijke toestemming. Andere patiënten, die niet willen deelnemen, zullen opvolgen in de Rutine Scils Clinic.

HRCT Een standaard HRCT -scan met inspiratoire en expiratoire beeldsecties resulteert gemiddeld in de patiënt met een stralingsdosis van ongeveer. 6-7 MSV (Sievert Definitie: SI-eenheid voor de dosering van ioniserende straling gelijk aan 100 REMS. 1 SV = 1 Sievert = 100 REM = 1 J/kg ((dit is gebaseerd op berekeningen van het National Institute of Radiation Hygiene (Deens: "Statens Institut voor Strålehygiejne"))). Het wordt theoretisch berekend dat een dergelijke stralingsdosis een risico inhoudt om kanker van 0,01-0,1%te ontwikkelen, wat betekent dat het totale levenslange risico op het ontwikkelen van een kankerziekte toeneemt van 25% (wat van toepassing is op de gehele bevolking) tot 25,1%. Bij deze populatie van patiënten wordt dit risico beschouwd als te verwaarlozen.

TUS/US In TUS/US -examens worden geluidsgolven omgezet in afbeeldingen op een tv -scherm. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met het gebruik van ons. Afgezien van een lichte druk ervaren wanneer de echografie de borst raakt, is het Amerikaanse onderzoek pijnloos met minimaal ongemak voor de patiënt (37). Aangezien er geen onmiddellijke nadelen of risico's zijn geassocieerd met TUS/US, lijkt het onderzoek alleen maar bij te dragen met voordelen in de vorm van klinisch relevante informatie.

Steekproefgrootte Het eindpunt dat wordt gebruikt voor de berekening van de steekproefgrootte is het vermogen van TU's dat wordt uitgevoerd na 12 maanden follow-up om ziekteprogressie te detecteren met behulp van HRCT-bevindingen na 12 maanden als de gouden standaard. With an expected overall prevalence of the F-ILD phenotype of 14-32% among patients with ILD(38, 39), significance level of 0.05, power of 80%, an expected TUS sensitivity of 70-80%, and assuming the clinical use of US would be as a screening test prior to HRCT confirmation, the calculated sample size is estimated to be between 31 (sensitivity 70%) and 107 patients (sensitivity 80%) (40). Patiënten met F-ILD worden geassocieerd met verhoogde mortaliteit, waarom sommige patiënten niet in leven zullen zijn na een follow-up van 12 maanden. Een conservatieve schatting is dat 10% van de patiënten niet zal voltooien of is gestorven binnen de follow-up van 1 jaar na opname. Het aanpassen van een uitval van 10% na een follow-up van 12 maanden zal de totale steekproefomvang vergroten tot tussen 34 en 117 patiënten met F-JUD. Aangezien de studie wordt uitgevoerd als onderdeel van een doctoraatsprogramma en 12 maanden follow -uptijd nodig is, is de inclusieperiode nodig om te worden beperkt tot 12 maanden om te zorgen voor de haalbaarheid binnen het tijdsbestek van drie jaar van het PhD -programma. Op basis van de steekproefgrootteberekeningen en de beperkingen van de inclusieperiode zal het onderzoek zijn bedoeld om maximaal 117 patiënten of zoveel mogelijk te omvatten met ten minste 34 patiënten binnen de inclusieperiode van 12 maanden.

Betrokkenheid van de patiënt Onze studie zal patiënten en hun familieleden actief betrekken bij alle aspecten van het onderzoeksproces, waarbij protocoldetails, wervingsmateriaal en informatiedocumenten zijn gepresenteerd en met patiënten in onze kliniek zijn gepresenteerd en voorafgaand aan hun laatste edities zijn besproken. De projectgroep beschouwt het essentieel om patiënten zo vroeg in het onderzoeksproces op te nemen om hun behoeften en ervaringen aan te passen, wat mogelijk een cruciale invloed heeft op hoe de projecten worden gepland. De projectgroep die verantwoordelijk is voor dit project in Scils bij het Department of Respiratory Medicine zal de relevante groep potentiële patiënten mondeling over het project informeren en schriftelijk informatiemateriaal verstrekken. Schriftelijke toestemming wordt verkregen voorafgaand aan opname.

Discussie De Lord Study is een echt-centrum, echte, prospectieve observationele studie die patiënten met F-ILD drie keer gedurende een follow-upperiode van 12 maanden onderzoekt, afhankelijk van of verschillende Amerikaanse modaliteiten (BLA, PA, DE met gebiedsmethod en M-modus, Luswe en ALM) kunnen worden gebruikt om ziekteprogressie te diagnosticeren en te identificeren. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die meerdere TUS/US-modaliteiten binnen deze patiëntcategorie verkent in een longitudinale opstelling.

De Investigatrs zijn van plan om niet alleen de meeste conventionele onderzochte TUS -modaliteiten zoals BLA en PA te onderzoeken, maar ook minder onderzochte Amerikaanse modaliteiten zoals Luswe en diafragma -uitscheidingstijd op basis van de bovengenoemde methoden. Bovendien heeft de ALM-modaliteit het potentieel om veranderingen in spierkwaliteit en kwantiteit in de loop van de tijd bij deze vaak kwetsbare patiënten te volgen, een gebied dat niet grondig is onderzocht bij patiënten met F-JUD.

Gedachte Tus/US is in de afgelopen twee decennia in toenemende mate gebruikt, het algemene bewijs op dit gebied is heterogeen van aard, zowel met betrekking tot F-Id-subtypen, maar ook Tus/US-protocollen toegepast. Daarom is onze studie van plan om een ​​gedetailleerd en verbeterd perspectief op de toepassing van TUS/US-modaliteiten bij patiënten met F-ILD te verduidelijken, zowel enkele maar ook samengesteld voor identificatie van diagnose en ziekteprogressie.

De diagnostische vertraging van F-ILD is aanzienlijk hoge benadering van twee jaar, en verder is het sterftecijfer hoog in deze patiëntengroep in vergelijking met andere chronische longziekten. Tot nu toe zijn er geen curatieve geneeskunde gevonden voor F-ILD, maar er zijn twee antifibrotische therapieën beschikbaar, pirfenidon en nintedanib, die de ziekteprogressie vertragen en in een dergelijke indirect de overleving verhoogt. Dit benadrukt het belang van vroege detectie en snelle behandelingsinitiatie bij patiënten met F-ILD, waarom de onderzoekers onze resultaten in verwachting wachten.

Verschillende sterke punten en beperkingen moeten worden aangepakt:

TUS heeft al omschreven als een relevante screeningmodaliteit in andere F-ILD en met andere Amerikaanse modaliteiten (Luswe, DE en ALM) die het kan gebruiken om patiënten met F-ILD op een betere en veelbelovende manier te screenen. Onze studie beoogt aan te tonen dat TUS/Amerikaanse modaliteiten haalbare en nuttige methode is die kan gebruiken om ziekteactiviteiten bij F-ILD-patiënten te controleren en vroeg te detecteren.

TUS/US zijn stralingsvrije modaliteiten die kunnen worden uitgevoerd op dezelfde dag van consult, en het is gemakkelijk toegankelijk.

Patiënten die in ons onderzoek zijn opgenomen, worden beoordeeld in MDT-conferenties in het Tertiair ILD-centrum in Denemarken, en het verminderde de selectiebias en valse classificatie over diagnose (informatiebias) en een homogene groep F-ILD.

De onderzoekers waren van plan om patiënten in aanvang te vervolgen, na 180 en 365 dagen met PFT, 6MWT, klinisch onderzoek en TUS/US op dezelfde dag.

Alle TUS/US -bevindingen gevalideerden HRCT als Golden Standard en HRCT onderzocht door een subspecialiseerde HRCT -radioloog, die blind is voor klinische, paraclinische en TUS/US -gegevens. Het geeft een lage intraobserver variabiliteit voor onze studie.

De promovendus voert TUS/US -scannen uit voor alle opgenomen patiënten. Het geeft ook lage intraobserver variabiliteit.

De belangrijkste beperking in onze studie is dat niet in staat is om de HRCT -scanning en Tus/US op dezelfde dag uit te voeren. Volgens het ziekenhuisopstelling in Denemarken is het niet mogelijk om HRCT op dezelfde dag uit te voeren met TUS/US. Dit kan de correlatie tussen HRCT en echografie verstoren. PFT, 6MWT, klinisch onderzoek en Amerikaans onderzoek zullen echter op dezelfde dag worden uitgevoerd.

HRCT presteert in verschillende centra kan ook een beperking zijn. De patiënten verwezen naar ons centrum vanuit de perifere ziekenhuizen met HRCT -scannen. Er kunnen verschillen zijn in scanmachines, installatie- en scanningprotocollen. Zoals eerder vermeld, is echter alle HRCT -scanning beoordeeld door de subspecialiseerde HRCT -radioloog die verblind is voor Amerikaanse resultaten en andere gegevens.

Onze studie is een enkele centrumstudie en niet 100% gegeneraliseerd naar andere F-Id-cohorten. Er kan een intraïstitutionele vooringenomenheid zijn.

Bovendien kan het uitvoeren van verschillende TUS/US -modaliteiten training vereisen, kan de examinatorafhankelijk zijn en er zijn 3 clinici die Tus/US -bevindingen rapporteren, afgezien van de promovendus. Dit kan een hoge interobserver variabiliteit geven.

Afgezien van die, is het sterftecijfer hoog bij F-ILD-patiënten en zal de verwachte hoge uitval worden verwacht. Daarom verwachten de onderzoekers patiënten op te nemen volgens onze steekproefgrootteberekening (34-117 patiënten).

Ten slotte zal de Lord Study bijdragen met kennis over innovatieve methoden aan identificatie en voorspelling van F-Id-ontwikkeling in de loop van de tijd vanwege het vervolgontwerp van de studie. Onderzoek naar een combinatie van verschillende TUS/Amerikaanse modaliteiten als enkele of samengestelde markers van F-Id-ziekte-dynamiek is origineel en niet eerder aan deze ziektecategorie voldoen. De observaties uit deze studie zullen niet alleen de bestaande kenniskloof invullen, maar kunnen ook wijzen op welke toekomstige TUS/US-markers moeten worden gebruikt om de ernst van de F-Id-ziekte te bepalen en dus klinisch te implementeren.