Ultraschallanwendbarkeit bei der Beurteilung von Patienten mit fibitierter interstitieller Lungenerkrankung (LORD)

Einführung fibros interstitieller Lungenerkrankungen (F-GLD) eine heterogene Krankheitskategorie, an der viele Subtypen mit unterschiedlichen klinischen, radiologischen und histologischen Merkmalen beteiligt sind. Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist der häufigste Subtyp der F-GLD, und IPF ist der Prototyp anderer F-GLED-Phänotypen, die als progressive Lungenfibrose (PPF) bekannt sind. Trotz ihrer vielfältigen Präsentation ist der gemeinsame Nenner, der sie als F-BILD-Patienten definiert, auf Ähnlichkeiten in Bezug auf die Verschlechterung des irreversiblen Symptoms, die Abnahme der physiologischen Lungenparameter und das Fortschreiten der Lungenfibrose bei der Brustbildgebung zurückzuführen. Die Erreichung der frühen F-GLD-Diagnose und des Fortschreitens der Krankheit ist entscheidend, um die Behandlung im frühen Stadium der Krankheit zu initiieren. Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) der Brust wird als goldener Standard zur Diagnose und Quantifizierung der Lungenfibrose angesehen. Die wiederholte HRCT-Leistung ist jedoch zeitaufwändig, und eine wiederholte HRCT-Scanning wird durch die kumulierte Strahlungsexposition durch das zunehmende Risiko einer Krebsentwicklung behindert.

Daher ist es notwendig, neue Modalitäten für die frühzeitige Identifizierung und Überwachung des Fortschreitens der Krankheiten bei F -ild-Patienten vorzuschlagen.

Der Thorax-Ultraschall (TUS) ist überlegen, verschiedene Bedingungen des Lungenparenchyms und der Pleura im Vergleich zur Röntgenaufnahme (CXR) der Brust zu diagnostizieren. B-Line-Artefakte (BLA) und das interstitielle Syndrom (IS) sind gut beschriebene TUS-Indikatoren im Zusammenhang mit ILD, und mehrere Studien haben eine lineare Korrelation zwischen einer zunehmenden Anzahl von BLas und dem Schweregradgrad der fibrotischen HRCT-Befunde beschrieben, die auf einem Kriechpunkt basieren. Zusätzlich wurde auch eine signifikante negative Korrelation zwischen einem erhöhten Abstand zwischen BLAS und abnehmenden physiologischen Parametern der Lungen nachgewiesen. Nicht nur parenchymale, sondern auch Pleura-Anomalien (PA) treten bei Patienten mit F-BIL auf. Mehrere Studien haben vorgeschlagen, dass eine zunehmende Dicke und Unregelmäßigkeit der Pleura als Instrument zur Beurteilung der Schwere der Erkrankung bei Patienten mit F-GLD verwendet werden kann.

Weniger untersuchte Ultraschallmodalitäten innerhalb der F-GLD sind Membranxkursion (DE) und Lungen-Ultraschall-Aktien-Wellenelastographie (LUSWE). Es wurden verschiedene Methoden verwendet, um DE zu bewerten. Nach aktuellen Nachweisen wurde festgestellt, dass IPF -Patienten im Vergleich zu gesunden Personen einen niedrigeren DE haben, und ein restriktives Lüftungsmuster mit niedrigeren Werten der Zwangsvitalkapazität (FVC) war auch mit niedrigerem DE verbunden. Diese Ergebnisse können durch eine Kombination aus Reduktion der Lungenkonformität ("Lungensteifigkeit") und der Entwicklung der Zwerchfellmuskelatrophie im Laufe der Zeit bei Patienten mit F-BILD-Merkmalen erklärt werden, bei denen sich die Weiterentwicklung von Hypoxämie und Immobilisierung in schweren Krankheitsstadien zur Sarkopenie entwickeln kann.

Luswe basiert auf der Messung der Geschwindigkeit der Ausbreitung der US -Wellen entlang der Lungenoberfläche von einem gegebenen Oberflächenpunkt (Interkostalraum), wobei die Geschwindigkeit von der Änderung der Wellenphase mit Abstand abhängt. Die Geschwindigkeit der US -Wellen nimmt mit der Gewebesteifigkeit in Bezug auf verringerte elastische Eigenschaften zu. In zwei Beobachtungsstudien wurden bei ILD -Patienten im Vergleich zu gesunden Personen unterschiedliche Luswe -Geschwindigkeiten festgestellt, und außerdem wurde eine negative Korrelation zwischen Luswe -Geschwindigkeiten und FVC- und interstitiellen Lungenanomalien beobachtet. Daher kann Luswe ein wertvolles zusätzliches und klinisches Instrument sein, um die F-GLD, sondern auch die F-GLD von nicht fibrotischen ILD zu trennen.

Wie bereits beschriebene Patienten mit F-GLD, werden zusätzlich zu einer erhöhten Dyspnoe im Laufe der Zeit auch durch Sarkopenie Gewichtsverlust entwickelt. Sarkopenie ist definiert als Verlust von Muskelkraft, Ausdauer (Muskelqualität) und Muskelmasse (Muskelmenge) und Teil des Gebrechlichkeitssyndroms, das durch einen kombinierten Verlust von funktionellen Reserven über verschiedene Domänen definiert ist (z. Körperliche Fähigkeiten, Kognition und Energie), was zu negativen Auswirkungen auf den Gesundheitszustand bei multimorbiden und insbesondere älteren Patienten führt. Die europäische Arbeitsgruppe für Sarkopenie bei älteren Menschen 2 (EWGSOP-2) hat diagnostische Konsenskriterien festgelegt, bei denen die Diagnose von Sarkopenie durch Beurteilung von 1) physikalische Funktion entweder durch Stuhlstandtest oder Handgepackung, durch Handdynamometer und 2) die Schätzung der appendikulären Massemasse erfolgt. Letzteres kann durch Verwendung von B-Mode US und anthropometrische Messungen durchgeführt werden. Die etablierten Schwellenwerte für ALM für Männer und Frauen wurden definiert (<20 kg und <7, 0 kg/m2 für Männer und <15 kg und <5,5 kg/m2 für Frauen).

Die größte Herausforderung beim Vergleich der Studienergebnisse zu TUS/USA bei Patienten mit F-GLD ist die Heterogenität in der Methodik unter Verwendung verschiedener TUS/US-Protokolle in unvergleichlichen Kohorten mit einer Mischung aus verschiedenen ILD-Subtypen, bei denen einige Subtypen ein fibrotischeres Muster aufweisen als andere. In diesem Zusammenhang ist es problematisch, den diagnostischen Wert von TUS/US für eine bestimmte Kategorie der F-BILD zu bestimmen. Einige Studien haben zur TUS-Verwendung bei Patienten mit IPF untersucht, die meisten Studien zu Patienten mit F-GLD sind jedoch beobachtungsbedingt mit Querschnittsdesigns und werden hauptsächlich bei Patienten mit zugrunde liegenden Autoimmunerkrankungen durchgeführt. Gegenwärtig haben keine Studien die prospektive TUS/US-Follow-up im wirklichen Leben durchgeführt, einschließlich unverzüglich untersuchter TUS/US-Modalitäten wie BLA, IS und PA und weniger untersuchte TUS/US-Modalitäten wie DE, Luswe und ALM und mit diesen TUs-Modalitäten als Überwachungsinstrument für die F-Gelt-Krankheit, die mit einem Gebiet eingeliefert wurden, und es ist ein Gebiet. Letzteres wurde in der jüngsten Erklärung der Europäischen Atemwegserklärung über TUS betont, in der Studien, in denen die Auswirkungen dieser Punkte als Bereiche der zukünftigen TUS/US -Forschung bewertet wurden, rechtfertigt.

Hypothesen Die Forscher nehmen an, dass TUS/US-Modalitäten wie BLA, PA, DE, Luswe und ALM klinisch wertvoll sind, sowohl einzeln als auch in Kombination zur Identifizierung von F-BILD und Überwachung der Krankheitsaktivität. Es wird erwartet, dass diese Modalitäten mit FVC, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), HRCT -Befunde und klinischen Symptomen korrelieren. Bei solchen F-GLD-Patienten mit schwerer Krankheit wird angenommen, dass TUS/US-Befunde als erhöhte Anzahl von BLAS, eine erhöhte Pleura-Dicke mit Unregelmäßigkeit, verringerte DE, höhere Luswe-Geschwindigkeiten und niedrigere ALM-Werte aufweist. Darüber hinaus wird vorgeschlagen, dass diese Parameter als dynamische Indikatoren für die Aktivität der F-BILD-Erkrankung im Laufe der Zeit dienen.

Statistische Analysen zur Bewertung der Reproduzierbarkeit unserer Stichprobe Die Forscher führten beschreibende Statistiken durch. Die kategorialen Ergebnisse wurden als Zahlen und Prozentsätze vorgestellt und nicht kategorische Ergebnisse wurden je nach Normalität der Variablen entweder als mittlerer und interquartiler Bereich oder Mittelwert und Standardabweichung dargestellt.

Das Hauptziel, bei dem der Vorhersagewert der Längsschnittmodalitäten für die Ergebnisse HRCT, Warrick Score und seine Subskalen, PFT, 6MWT und PROMs bewertet werden können. Daher verwenden die Forscher ein gemischtes Effektmodell mit einem zufälligen Abfangen. Die Bewertung der Modellvorhersageleistung wird anhand der Zuverlässigkeit (einschließlich Intra- und Inter-Rater-Zuverlässigkeit) basierend auf dem Korrelationskoeffizienten der Intra-Klasse und der Übereinstimmung, die von Bland-Altman-Plots mit 95% igen Grenze der Übereinstimmung bewertet wird. Die Diskrepanz wird definiert als die Differenz zwischen dem Vorhersage und dem wahren Wert des Ergebniss, der auf dem gemischten Effektmodell basiert.

Für Sensitivitätszwecke werden die Forscher auch die Vorhersage spezifischer Merkmale von HRCT durch beschreibende Statistiken bewerten.

Es wird angenommen, dass fehlende Daten entweder vollständig zufällig oder zufällig fehlen und somit implizit durch maximale Wahrscheinlichkeitsschätzung behandelt werden.

Alle Analysen werden entweder mit Stata SE 16.1 (StataCorp, College Station, TX, USA) oder der statistischen Software R durchgeführt, 95% -Konfidenzintervalle werden gemeldet und ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Ethik Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki mit schriftlicher Zustimmung der Patienten nach vorherigen mündlichen und schriftlichen Projektinformationen durchgeführt. Die Patientin kann jederzeit ihre Verpflichtungserklärung zurückziehen. Das Gesetz zur Verarbeitung persönlich identifizierbarer Informationen wird eingehalten und Daten aus dem Projekt werden gemäß den Richtlinien des Odense University Hospital gespeichert. Das Projekt wird von der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt (Ref. NEIN. 22/45135) und das Science Ethics Committee für die Region Southern Dänemark (Ref. NEIN. S-20220036).

Patient Recruitment Atemrespiratory Ärzte aus Scils, Department of Respiratory Medicine in Odense University Hospital, rekrutieren Patienten, die vor der Nachuntersuchung in Scils Rekrutierungsmaterial erhalten haben. Patienten, die bereit sind, an der Lord -Studie teilzunehmen, werden vom Doktorand kontaktiert, wo eine Vereinbarung zur Information und Erhaltung detaillierter mündlicher und schriftlicher Zustimmung geplant ist. Dieses Treffen findet unter ruhigen Umständen in der ambulanten Klinik der Scils statt, und der Patient wird 24 Stunden Zeit erhalten, um die Teilnahme zu berücksichtigen. Die Patienten, die bereit sind, teilzunehmen, werden nach dem Einholen ihrer mündlichen und schriftlichen Zustimmung einbezogen. Andere Patienten, die nicht zur Teilnahme bereit sind, werden in der Rutine Scils -Klinik nachverfolgen.

HRCT Ein Standard -HRCT -Scan mit inspiratorischen und expiratorischen Bildabschnitten im Durchschnitt bei der Patienten mit einer Strahlungsdosis von ca. 6-7 MSV (Sievert-Definition: Si-Einheit für die Dosierung der ionisierenden Strahlung entspricht 100 REMs. 1 SV = 1 Sievert = 100 Rem = 1 J/kg ((dies basiert auf Berechnungen des Nationalen Instituts für Strahlungshygiene (dänisch: "Statens Institut für Strålehygiejne"). Es wird theoretisch berechnet, dass eine solche Strahlungsdosis das Risiko für die Erkrankung von Krebs von 0,01-0,1%beinhaltet, Dies bedeutet, dass das Gesamtlebensdauerrisiko für die Entwicklung einer Krebserkrankung von 25% (was für die gesamte Bevölkerung gilt) auf 25,1% steigt. Bei dieser Patientenpopulation wird dieses Risiko als vernachlässigbar angesehen.

TUS/US In TUS/US -Prüfungen werden Schallwellen in einen Fernsehbildschirm in Bilder konvertiert. Bei der Verwendung von uns wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Abgesehen von einem leichten Druck, den der Ultraschallkopf die Brust berührt, ist die US -Untersuchung schmerzlos mit minimaler Beschwerden für den Patienten (37). Da es keine sofortigen Nachteile oder Risiken im Zusammenhang mit TUS/USA gibt, scheint die Studie nur mit Vorteilen in Form klinisch relevanter Informationen beizutragen.

Probengröße Der Endpunkt für die Berechnung der Probengrößen ist die Fähigkeit von TUs, die nach 12 Monaten nachgefolgt ist, um das Fortschreiten der Erkrankung unter Verwendung von HRCT-Befunden nach 12 Monaten als goldener Standard zu erkennen. Mit einer erwarteten Gesamtprävalenz des F-GLD-Phänotyps von 14-32%bei Patienten mit ILD (38, 39), einem Signifikanzniveau von 0,05, einer Leistung von 80%, würde eine erwartete TUS-Empfindlichkeit von 70-80%und die Annahme, dass die klinische Anwendung von uns als Screening-Test vor der HRCT-Bestätigung beträgt, und die zu schätzungsgeschätzte Sinne der HRCT. 80%) (40). Patienten mit F-GLD sind mit einer erhöhten Mortalität verbunden, warum einige Patienten nach 12-monatiger Follow-up nicht am Leben sein werden. Eine konservative Schätzung ist, dass 10% der Patienten innerhalb der 1-Jahres-Follow-up nach Inklusion nicht abgeschlossen oder gestorben sind. Die Anpassung eines Abbruchs von 10% nach 12-monatiger Nachuntersuchung erhöht die Gesamtstichprobengröße zwischen 34 und 117 Patienten mit F-GLD. Da die Studie als Teil eines Doktorandenprogramms und einer Nachverfolgung von 12 Monaten erforderlich ist, ist die Notwendigkeit der Einschlusszeit auf 12 Monate beschränkt, um die Durchführbarkeit innerhalb des dreijährigen Zeitrahmens des PhD -Programms zu gewährleisten. Basierend auf den Berechnungen der Stichprobengröße und der Einschlusszeitbeschränkungen soll die Studie mit mindestens 34 Patienten innerhalb des Einschlusszeitraums von 12 Monaten bis zu 117 Patienten oder so viele wie möglich einschließen.

Patientenbeteiligung in unserer Studie wird Patienten und ihre Verwandten aktiv in alle Aspekte des Forschungsprozesses einbeziehen, in denen Protokolldetails, Rekrutierungsmaterial und Informationsdokumente vorgestellt und mit Patienten in unserer Klinik vor ihren endgültigen Ausgaben diskutiert wurden. Die Projektgruppe ist es für wesentlich, Patienten so früh wie möglich im Forschungsprozess einzubeziehen, um ihre Bedürfnisse und Erfahrungen anzupassen, was möglicherweise entscheidende Auswirkungen auf die geplante Projekte hat. Die Projektgruppe, die für dieses Projekt in Scils am Department of Respiratory Medicine verantwortlich ist, wird die zuständige Gruppe potenzieller Patienten über das Projekt mündlich informieren und schriftliche Informationsmaterialien bereitstellen. Vor der Aufnahme erfolgt eine schriftliche Zustimmung.

DISKUSSION Die Lord-Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie mit einem zentralen, realen Leben, in der Patienten mit F-GLD dreimal über einen Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten untersucht werden, je nachdem, ob mehrere verschiedene US-Modalitäten (BLA, PA, DE mit Flächen-Methoden und M-Modus, Luswe und ALM) verwendet werden können, um die Fortschreitung der Krankheiten zu diagnostizieren und zu identifizieren. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die mehrere TUS/US-Modalitäten innerhalb dieser Patientenkategorie in einem Längsschnitt-Setup untersucht.

Der Untersuchungsplan plant, nicht nur die meisten konventionellen untersuchten TUS -Modalitäten wie BLA und PA zu untersuchen, sondern auch weniger untersuchte US -Modalitäten wie Luswe und Zwerchfell -Excrusion aufgrund der oben genannten Methoden. Darüber hinaus kann die ALM-Modalität bei diesen häufig fragilen Patienten Veränderungen der Muskelqualität und -menge im Laufe der Zeit überwachen, ein Bereich, der bei Patienten mit F-GLT nicht gründlich untersucht wurde.

In den letzten zwei Jahrzehnten wurde der Ansicht, dass TUS/US-uns zunehmend verwendet wurde. Die Gesamtbeweise in diesem Bereich sind heterogener Natur, beide in Bezug auf F-Gild-Subtypen, aber auch TUS/US-Protokolle angewendet. Daher beabsichtigt unsere Studie, eine detaillierte und verbesserte Perspektive auf die Anwendung von TUS/US-Modalitäten bei Patienten mit F-GLD zu klären, sowohl Single als auch zusammengesetzt, um die Diagnose und das Fortschreiten von Krankheiten zu identifizieren.

Die diagnostische Verzögerung der F-GLD ist zwei Jahre lang erheblich, und die Mortalitätsrate ist in dieser Patientengruppe im Vergleich zu anderen chronischen Lungenerkrankungen hoch. Bis jetzt wurden keine kurativen Medizin für die F-BILD gefunden, aber zwei antifibrotische Therapien sind verfügbar, Pirfenidon und Nintedanib, die das Fortschreiten der Krankheit verzögern und in einem solchen indirekten Überleben erhöht. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frühen Erkennung und einer sofortigen Behandlungsinitiierung bei Patienten mit F-GLD, warum die Forscher auf unsere Ergebnisse in Vorfreude warten.

Mehrere Stärken und Einschränkungen sollten angesprochen werden:

TUS hat bereits als relevante Screening-Modalität in anderen F-GDs und mit anderen US-Modalitäten (Luswe, DE und ALM) beschrieben, um Patienten mit F-GLD auf eine bessere und vielversprechende Weise zu überprüfen. Unsere Studie zielt darauf ab zu zeigen, dass TUS/US-Modalitäten eine praktikable und nützliche Methode sind, mit der die Krankheitsaktivität bei F-BILD-Patienten überwacht und früh nachgewiesen werden kann.

TUS/US sind strahlungsfreie Modalitäten, die am selben Tag der Beratung durchgeführt werden können, und es ist leicht zugänglich.

Patienten, die in unsere Studie einbezogen werden, werden in MDT-Konferenzen im tertiären ILD-Zentrum in Dänemark bewertet und reduzierten die Auswahlverzerrung und die falsche Klassifizierung der Diagnose (Informationsverzerrung) sowie eine homogene Gruppe von F-GLD.

Die Ermittler planten, Patienten nach 180 und 365 Tagen nach der Durchführung von PFT, 6MWT, klinischer Untersuchung und TUS/US am selben Tag zu verfolgen.

Alle TUS/US -Ergebnisse validierten HRCT als goldener Standard und HRCT, das von einem subspezialisierten HRCT -Radiologen untersucht wurde, der von klinischen, parakinischen und tus/US -Daten geblendet ist. Es gibt unserer Studie eine geringe Intraobserver -Variabilität.

Der Doktorand führt TUS/US -SCANNing für alle eingeschlossenen Patienten durch. Es gibt auch eine niedrige Intraobserver -Variabilität.

Die Hauptbeschränkung in unserer Studie besteht darin, dass das HRCT -Scan und TUS/US am selben Tag nicht in der Lage sind. Laut der Krankenhaus -Setup in Dänemark ist es nicht möglich, HRCT im selben Tag mit TUS/USA durchzuführen. Dies kann die Korrelation zwischen HRCT und Ultraschall stören. PFT, 6MWT, klinische Untersuchung und US -Untersuchung werden jedoch am selben Tag durchgeführt.

HRCT wird in mehreren Zentren durchgeführt, kann ebenfalls eine Einschränkung sein. Die Patienten überwiesen mit HRCT -Scan in unser Zentrum aus den peripheren Krankenhäusern. Es kann Unterschiede in Scan -Maschinen, Einstellungen und Scanprotokollen geben. Wie bereits erwähnt, wurde jedoch alle vom subspezialisierten HRCT -Radiologen untersuchten HRCT -Scanning bewertet, der von US -Ergebnissen und anderen Daten geblendet ist.

Unsere Studie ist eine einzelne Zentrumsstudie und nicht zu 100% verallgemeinert auf andere F-BILD-Kohorten. Es kann eine intrainstitutionelle Tendenz geben.

Darüber hinaus kann eine Ausbildung mehrerer verschiedene TUS/US -Modalitäten geschult werden, und es gibt 3 Kliniker, die TUS/US -Erkenntnisse außer dem Doktorand berichten. Dies kann eine hohe Interobserver -Variabilität ergeben.

Abgesehen von diesen ist die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit F -ild hoch und wird eine hohe Abbrecherrate erwartet. Daher erwarten die Forscher erwarten, Patienten nach unserer Berechnung der Stichprobengröße (34-117 Patienten) einzubeziehen.

Schließlich wird die Lord-Studie mit Wissen über innovative Methoden zur Identifizierung und Vorhersage der F-BILD-Entwicklung im Laufe der Zeit beitragen. Die Untersuchung einer Kombination verschiedener TUS/US-Modalitäten als einzelne oder zusammengesetzte Marker für die Dynamik der F-BILD-Erkrankung ist originell und bisher nicht für diese Krankheitskategorie übereinstimmt. Die Beobachtungen aus dieser Studie werden nicht nur die vorhandene Wissenslücke ausfüllen, sondern auch in der Lage sein, auf die zukünftige TUS/US-amerikanische Marker zu verzichten, um die Schwere der F-GLD-Erkrankung zu bestimmen und somit klinisch implementierbar zu sein.