線維化間質性肺疾患の患者の評価における超音波適用性 (LORD)

はじめに線維化間質性肺疾患（F-ILD）は、異なる臨床的、放射線学的、組織学的特性を持つ多くのサブタイプを含む不均一な疾患カテゴリを表しています。 特発性肺線維症（IPF）はF-ILDの最も一般的なサブタイプであり、IPFは進行性肺線維症（PPF）として知られる他のF-ILD表現型のプロトタイプです。 彼らの多様なプレゼンテーションにもかかわらず、それらをF-ILD患者として定義する一般的な分母は、不可逆的な症状の悪化、肺の生理学的パラメーターの低下、胸部画像上の肺線維症の進行に関する類似性によるものです。 疾患の初期段階で治療を開始するには、早期のF-ILD診断と疾患の進行の達成が重要です。 胸部高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）は、肺線維症を診断および定量化するための黄金の標準と考えられています。 ただし、HRCTの繰り返しのパフォーマンスは時間がかかり、繰り返しのHRCTスキャンは、累積放射線曝露によって妨げられますが、がん発生のリスクが高まります。

したがって、F-ILD患者の疾患進行の早期識別と監視のために新しいモダリティを提案する必要があります。

胸部超音波（TUS）は、胸部X線（CXR）と比較して、肺実質と胸膜のさまざまな状態を診断するよりも優れています。 Bラインのアーティファクト（BLA）と間質症候群（IS）は、ILDに関連するTUS指標であると説明されており、いくつかの研究では、BLAの増加とWarrickスコアに基づいた線維性HRCT所見の重症度との線形相関が記載されています。 さらに、BLAの間の距離の増加と肺の生理学的パラメーターの減少との間に有意な負の相関が実証されています。 実質だけでなく、胸膜異常（PA）もF-ILD患者で発生します。 いくつかの研究では、胸膜の厚さと不規則性の増加は、F-ILD患者の疾患の重症度を評価するためのツールとして使用できることを提案しています。

F-ILD内の調査対象の超音波（US）モダリティは、ダイアフラムエクスカーション（DE）および肺超音波シェア波エラストグラフィ（LUSWE）です。 DEの評価にはさまざまな方法が使用されています。 現在の証拠によると、IPFの患者は健康な人と比較してDEが低いことがわかり、強制能力能力（FVC）の値が低い換気パターンも低いDEと関連していました。 これらの発見は、肺コンプライアンスの減少（「肺剛性」）と、重度の疾患段階での低酸素血症のさらなる発達と固定化がサルコペニアに発生する可能性のあるF-ILD形質を呈する患者におけるダイアフラム筋萎縮の組み合わせによって説明される場合があります。

Lusweは、速度が距離の波相の変化に依存する、特定の表面点（cost間空間）から肺表面に沿った米国の波の伝播の速度を測定することに基づいています。 米国の波の速度は、弾性特性の減少の結果として組織の剛性とともに増加します。 2つの観察研究では、健康な人と比較してILD患者で明確な高いLuswe速度が発見され、さらにLuswe速度とFVCと間質性肺の異常との間の負の相関が観察されました。 したがって、LUSWEは、F-ILDを特定するだけでなく、F-ILDを非繊維性ILDから分離するための貴重な補足および臨床ツールである可能性があります。

前述のように、F-ILDの患者は時間の経過とともに呼吸困難の増加に加えて、サルコペニアによる体重減少も発生します。 サルコペニアは、筋力、持久力（筋肉の質）、筋肉量（筋肉量）の喪失、および異なるドメイン間の機能的埋蔵量の組み合わせによって定義される虚弱症候群の一部として定義されます（例： 物理的能力、認知、およびエネルギー）は、多発性患者、特に高齢患者の健康状態にマイナスの影響を与えます。 高齢者2（EWGSOP-2）のサルコペニアに関するヨーロッパのワーキンググループは、サルコペニアの診断が1）椅子スタンドテストまたはハンドダイナモメーターおよび2）虫垂除脂肪質量を推定することにより、物理的機能を評価することにより、診断コンセンサス基準を確立しました。 後者は、BモードUSおよび人体測定測定を使用して実行できます。虫垂除脂肪量（ALM）を推定できます。 男性と女性のALMの確立されたしきい値が定義されています（男性では20 kgおよび<7、0 kg/m2、女性では15 kg未満および<5,5kg/m2）。

F-ILD患者におけるTUS/USの研究結果を比較する際の主な課題は、異なるILDサブタイプの混合物と比類のないコホートで異なるTUS/USプロトコルを使用した方法論の不均一性です。 これに関連して、特定のF-ILDカテゴリについてTUS/USの診断値を決定することは問題があります。 一部の研究では、IPFの患者でのTUSの使用に関する調査がありますが、F-ILD患者に関する研究のほとんどは、断面設計を伴う観察的性質であり、主に自己免疫性リウマチ疾患の患者で行われています。 現在、BLA、PA、PAなどの迅速に調査されたTUS/米国のモダリティ、およびDE、LUSWE、ALMなどのTUS/USモダリティを調査していないため、FILD疾患活動のモニタリングまたは治療反応の監視ツールとしてこれらのTUS/USモダリティを処理し、したがって、重要な知識の隙間を使用して、これらのTUS/USモダリティを扱っています。 後者は、将来のTUS/米国の研究の分野としてのこれらのポイントの影響を評価する研究を保証するTUSに関する最近のヨーロッパ呼吸器協会の声明で強調されました。

調査官は、BLA、Pa、de、Luswe、およびALMなどのTus/米国のモダリティが臨床的に価値があると仮定しており、F-ILDおよび監視疾患活動を特定するために個別にも組み合わせています。 これらのモダリティは、FVC、一酸化炭素（DLCO）の肺の拡散能力、HRCT所見、および臨床症状と相関すると予想されます。 このように、重度の疾患のF-ILD患者は、BLAの数の増加、不規則性の胸膜厚の増加、DEの減少、Luswe速度の増加、およびALM値の低下としてTUS/USの所見を提示すると仮定されています。 さらに、これらのパラメーターは、時間の経過とともにF-IDD疾患活動の動的な指標として機能するように提案されています。

統計分析サンプルの再現性を評価するための研究者は、記述統計を実施しました。 変数の正常性に応じて、カテゴリの結果が数と割合、および非カテゴリの結果として提示され、中央値と四分位範囲または平均および標準偏差のいずれかとして提示されました。

HRCT、Warrickスコア、およびそのサブスケール、PFT、6MWT、およびPROMの結果で、縦方向の測定されたTUS/USモダリティの予測値を評価する主な目的。 したがって、研究者は、ランダムなインターセプトを含む混合効果モデルを利用しています。 モデル予測パフォーマンスの評価は、95％の一致制限を持つブランド・アルトマンプロットによって評価されたクラス内相関係数と一致に基づいて、信頼性（内部および評価者間信頼性を含む）によって評価されます。 矛盾は、混合効果モデルに基づいて、結果の予測値と真の値の違いとして定義されます。

感度の目的のために、研究者は記述統計を介してHRCTの特定の特性の予測を評価します。

欠落データは、ランダムまたはランダムに完全に欠落していると想定されるため、最尤推定により暗黙的に処理されます。

すべての分析は、Stata SE 16.1（Statacorp、College Station、TX、USA）または統計ソフトウェアRのいずれかを使用して実行され、95％の信頼区間が報告され、0.05未満のp値は統計的に有意と見なされます。

倫理この研究は、以前の経口および書面によるプロジェクト情報の後に含まれる患者の書面による患者の同意を得て、ヘルシンキの宣言に従って実施されます。 患者は、いつでも自分のコミットメントの声明を撤回することができます。 個人を特定できる情報の処理に関する法律は遵守され、プロジェクトのデータはOdense University Hospitalのガイドラインに従って保存されます。 このプロジェクトは、デンマークのデータ保護庁によって承認されています（参照。 いいえ。 22/45135）および南デンマーク地域の科学倫理委員会（参照。 いいえ。 S-20220036）。

Odense University Hospitalの呼吸器科のScilsの患者募集呼吸医師は、Scilsでフォローアップする前に募集資料を受け取った患者を募集します。 Lord Studyに参加する意思のある患者は、博士課程の学生から連絡されます。そこでは、情報と詳細な口頭および書面による同意の取得に関する合意が計画されます。 この会議は、静かな状況下で外来患者のサイルのクリニックで行われ、患者は参加を検討するために24時間与えられます。 参加する意思のある患者は、口頭および書面による同意を得た後に含まれます。 参加する意思のない他の患者は、Rutine Scilsクリニックでフォローアップします。

HRCT吸気および呼び気のある画像セクションを使用した標準のHRCTスキャンは、患者が約の放射線量を持っている結果です。 6-7 MSV（Sievert定義：100に等しい電離放射線の投与量のSIユニット。1SV= 1 SV = 100 REM = 1 J/kg（これは、国立放射線衛生研究所の計算に基づいています（デンマーク： "Statens Institut forStrålehygiejne"））。 このような放射線量は、0.01-0.1％のがんを発症するリスクを伴うと理論的に計算されています。 つまり、がん疾患を発症する総生涯リスクは、25％（全人口に適用される）から25.1％に増加することを意味します。 この患者の集団では、このリスクは無視できると考えられています。

TUS/US TUS/US試験では、音波はテレビ画面の画像に変換されます。 私たちを使用しても副作用は報告されていません。 超音波ヘッドが胸に触れるときに経験されるわずかな圧力とは別に、米国の検査は患者の不快感を最小限に抑えて痛みがありません（37）。 TUS/USに関連する即時の欠点やリスクはないため、この研究は臨床的に関連する情報の形での利点にのみ寄与するようです。

サンプルサイズサンプルサイズの計算に使用されるエンドポイントは、12か月のフォローアップで実行されたTUSの能力であり、12か月のHRCT所見をゴールデンスタンダードとして検出する能力です。 FILD患者（38、39）の患者（38、39）、0.05の有意水準、80％のパワー、予想されるTUS感受性70-80％のF-ILD表現型の全体的な有病率が予想されています。 （40）。 F-ILDの患者は、死亡率の増加に関連しており、一部の患者が12か月のフォローアップで生きていない理由。 保守的な推定では、患者の10％が包含後の1年間のフォローアップの中で完了したり、死亡したりしないということです。 12か月のフォローアップで10％のドロップアウトを調整すると、総サンプルサイズがF-ILDの患者34〜117人に増加します。 この研究はPhDプログラムの一部として実行され、12か月のフォローアップ時間が必要であるため、博士課程の3年間の時間枠内で実現可能性を確保するために、12か月に限定される包含期間の必需品が必要です。 サンプルサイズの計算と包含期間の制限に基づいて、研究は12か月の包摂期間内に少なくとも34人の患者を含む最大117人の患者またはできるだけ多くを含めることを目指します。

患者の関与私たちの研究は、プロトコルの詳細、募集資料、情報文書が最終版の患者と患者と患者と議論されたことを含む研究プロセスのあらゆる側面に患者とその親relativeを積極的に関与させます。 プロジェクトグループは、研究プロセスの早い段階で患者をできるだけ早い段階で含めることが不可欠であると考えています。これは、プロジェクトの計画方法に重要な影響を与える可能性があります。 呼吸器医学部のScilsでこのプロジェクトを担当するプロジェクトグループは、プロジェクトについて潜在的な患者の関連グループに口頭で通知し、書面による情報資料を提供します。 書面による同意は、含める前に得られます。

議論Lord研究は、いくつかの異なる米国のモダリティ（BLA、IS、PA、DEとのDE、LUSWEおよびALM）を使用して疾患の進行を特定できるかどうかに応じて、12か月のフォローアップ期間にわたってF-ILDの患者を3回検査する単一中心の実生活の前向き観察研究です。 私たちの知る限り、これは縦断的セットアップでこの患者カテゴリ内の複数のTUS/米国のモダリティを探求する最初の研究です。

調査は、BLAやPAなどのほとんどの従来の調査されたTUSモダリティだけでなく、上記の方法に基づいてLusweやDiaphragm排泄などの米国のモダリティをあまり調査しないことを計画しています。 さらに、ALMモダリティは、F-ILD患者では徹底的に調査されていないこれらの脆弱な患者の筋肉の質と量の変化を経時的に監視する可能性があります。

過去20年間でTUS/USがますます使用されてきたと考えられており、この分野の全体的な証拠は本質的に異質であり、どちらもF-ILDサブタイプと同様にTUS/USプロトコルを適用しています。 したがって、私たちの研究は、F-ILD患者のTUS/USモダリティの適用に関する詳細かつ強化された視点を明確にすることを目的としています。

F-ILDの診断遅延は、2年近くのかなり高い高さであり、この患者群では他の慢性肺疾患と比較して死亡率が高くなります。 これまで、F-ILDについては治療薬は見つかりませんでしたが、2つの抗線維療法療法、ピルフェニドンとニンテダニブが利用できます。 これは、F-ILD患者の早期発見と迅速な治療開始の重要性を強調しています。なぜ、調査官が私たちの結果を期待して待っているのです。

いくつかの強みと制限に対処する必要があります。

TUSは、他のF-ILDおよび他の米国のモダリティ（Luswe、DE、ALM）の関連するスクリーニングモダリティとしてすでに説明しています。これは、FILDの患者をより良く有望な方法でスクリーニングするために使用できます。 私たちの研究の目的は、TUS/米国のモダリティが、F-ILD患者の疾患活動性を監視および早期に検出するために使用できる実現可能かつ有用な方法であることを示すことを目的としています。

TUS/USは、同じ日の相談を行うことができる放射線のないモダリティであり、簡単にアクセスできます。

私たちの研究に含まれる患者は、デンマークの三次ILDセンターのMDT会議で評価され、F-ILDの均一なグループと同様に、診断に関する選択バイアスと虚偽分類（情報バイアス）を減らしました。

調査官は、同じ日にPFT、6MWT、臨床検査、およびTUS/USを実行した後、ベースラインで患者をフォローアップすることを計画していました。

すべてのTUS/USの調査結果は、HRCTをゴールデンスタンダードとして検証し、HRCTは臨床、麻痺、および米国のデータから盲目にされている下位専門のHRCT放射線科医によって調査されました。 それは私たちの研究に観察者内の変動性を低くします。

博士課程の学生は、含まれているすべての患者にTUS/USスキャンを実行します。 また、観察者内の変動性も低くなります。

私たちの研究の主な制限は、同じ日にHRCTスキャンとTUS/米国を実行できないことです。 デンマークでの病院のセットアップによると、同じ日にTUS/USとHRCTを実行することはできません。 これにより、HRCTと超音波との相関関係が妨げられる可能性があります。 ただし、PFT、6MWT、臨床検査、および米国の検査は、同じ日に実施されます。

HRCTはいくつかのセンターで実行されています。これも制限になる可能性があります。 患者は、HRCTスキャンを伴う末梢病院から私たちのセンターを紹介しました。 スキャンマシン、セットアップ、スキャンプロトコルに違いがあります。 ただし、前述のように、米国の結果やその他のデータから盲目になっている専門化されたHRCT放射線科医によって評価されたすべてのHRCTスキャン。

私たちの研究は単一のセンター研究であり、他のFILDコホートに100％一般化されたものではありません。 施設内バイアスがある場合があります。

さらに、いくつかの異なるTU/米国のモダリティを実行するには、トレーニングが必要であり、審査官に依存することがあり、博士課程の学生とは別にTUS/米国の調査結果を報告する3人の臨床医がいます。 これにより、観察者間の変動性が高くなります。

それらとは別に、F-ILD患者の死亡率は高く、ドロップアウト率が高いと予想されます。 したがって、調査員は、サンプルサイズの計算（34〜117人の患者）に従って患者を含めることを期待しています。

最後に、主要な研究は、研究のフォローアップ設計により、時間の経過とともにF-IDL開発の特定と予測の革新的な方法に関する知識に貢献します。 F-ILD疾患のダイナミクスの単一または複合マーカーとしての異なるTU/USモダリティの組み合わせを調査することはオリジナルであり、この疾患カテゴリには以前は適合していません。 この研究の観察は、既存の知識のギャップを埋めるだけでなく、F-ILD疾患の重症度を決定するために使用される将来のTUS/USマーカーを指摘することもでき、したがって臨床的に実装可能になります。