Ultralyds anvendelighed i vurderingen af ​​patienter med fibrosering af interstitiel lungesygdom (LORD)

Introduktion Fibroserende interstitielle lungesygdomme (F-ild) repræsenterer en heterogen sygdomskategori, der involverer mange undertyper med forskellige kliniske, radiologiske og histologiske egenskaber. Idiopatisk lungefibrose (IPF) er den mest almindelige undertype af f-ild, og IPF er prototypen af ​​andre f-ild-fænotyper, kendt som progressiv lungefibrose (PPF). På trods af deres forskellige præsentation skyldes den fællesnævner, der definerer dem som f-ild-patienter, ligheder med hensyn til irreversibelt symptom forværret, fald i lungefysiologiske parametre og progression af lungefibrose på thoraxafbildning. Gennemførelse af tidlig f-ild-diagnose og sygdomsprogression er afgørende for at indlede behandling på det tidlige fase af sygdommen. Computertomografi med høj opløsning (HRCT) betragtes som den gyldne standard til at diagnosticere og kvantificere lungefibrose. Imidlertid er gentagen HRCT-ydeevne tidskrævende, og gentagen HRCT-scanning hæmmes af den kumulerede stråleeksponering med den stigende risiko for kræftudvikling.

Derfor er det nødvendigt at foreslå nye modaliteter til den tidlige identifikation og overvågning af sygdomsprogression hos F-ild-patienter.

Thoracic ultralyd (TUS) er bedre end diagnosticering af forskellige tilstande i lungeparenchyma og pleura sammenlignet med røntgenbillede af brystet (CXR). B-line artefakter (BLA) og det interstitielle syndrom (IS) er godt beskrevet TUS-indikatorer relateret til ILD, og ​​adskillige undersøgelser har beskrevet en lineær korrelation mellem et stigende antal blas og sværhedsgraden af ​​fibrotiske HRCT-fund baseret på en Warrick-score. Derudover er der også påvist en signifikant negativ sammenhæng mellem en forøget afstand mellem blas og faldende lungefysiologiske parametre. Ikke kun parenchymal, men også pleurale abnormiteter (PA) forekommer hos patienter med f-ild. Flere undersøgelser har foreslået, at stigende tykkelse og uregelmæssighed af pleuraen kan bruges som et værktøj til at vurdere sygdomsgrad hos patienter med F-ild.

Mindre undersøgt ultralyd (US) -modaliteter inden for F-ild er membranudflugt (DE) og lunge ultralyd aktiebølgeelastografi (LUSWE). Forskellige metoder er blevet anvendt til at evaluere DE. I henhold til de nuværende beviser viste det sig, at IPF -patienter havde en lavere DE sammenlignet med raske individer, og restriktive ventilationsmønster med lavere værdier af tvungen vital kapacitet (FVC) var også forbundet med lavere DE. Disse fund kan forklares ved en kombination af reduktion af lungeoverholdelse ("lungestivhed") og udvikling af membranmuskelatrofi over tid hos patienter, der præsenterer med F-ild-træk, hvor yderligere udvikling af hypoxæmi og immobilisering i svær sygdomsstadier kan udvikle sig til sarkopeni.

Luswe er baseret på måling af hastigheden af ​​de amerikanske bølgeres formering langs lungeoverfladen fra et givet overfladepunkt (interkostalt rum), hvor hastigheden er afhængig af ændringen i bølgefasen med afstand. Hastigheden af ​​de amerikanske bølger øges med vævsstivhed som konsekvens af reducerede elastiske egenskaber. I to observationsundersøgelser blev der fundet forskellige højere Luswe -hastigheder hos ILD -patienter sammenlignet med raske individer, og der blev endvidere observeret en negativ sammenhæng mellem Luswe -hastigheder og FVC og interstitielle lungeabnormaliteter. Derfor kan Luswe være et værdifuldt supplerende og klinisk værktøj ikke kun til at identificere f-ild, men også til at adskille F-ild fra ikke-fibrotisk ILD.

Som tidligere beskrevne patienter med F-ild vil ud over øget dyspnø over tid også udvikle vægttab på grund af sarkopeni. Sarkopeni er defineret som tab af muskelstyrke, udholdenhed (muskelkvalitet) og muskelmasse (muskelmængde) og en del af det skrøbelige syndrom defineret af et kombineret tab af funktionelle reserver på tværs af forskellige domæner (f.eks. Fysisk evne, kognition og energi), hvilket resulterer i negative konsekvenser for sundhedsstatus hos multimorbid og især ældre patienter. Den europæiske arbejdsgruppe om sarkopeni hos ældre mennesker 2 (EWGSOP-2) har etableret diagnostiske konsensuskriterier, hvor diagnosen sarkopeni foretages ved at vurdere 1) fysisk funktion enten ved stolestandstest eller håndgrebstyrke, med hånden dynamometer og 2) estimerer den appendicular lean masse. Sidstnævnte kan udføres ved at bruge B-mode os og antropometriske målinger Den appendikulære lean-masse (ALM) kan estimeres. De etablerede tærskler for ALM for mænd og kvinder er defineret (<20 kg og <7, 0 kg/m2 for mænd og <15 kg og <5,5 kg/m2 for kvinder).

Den største udfordring med at sammenligne undersøgelsesresultater på TUS/USA hos patienter med F-ild er heterogeniteten i metodikken ved anvendelse af forskellige TUS/US-protokoller i uforlignelige kohorter med en blanding af forskellige ILD-undertyper, hvor nogle undertyper er til stede med et mere fibrotisk mønster end andre. I denne sammenhæng er det problematisk at bestemme den diagnostiske værdi af TUS/USA for en specifik f-ild-kategori. Nogle undersøgelser har undersøgt om TUS-brug hos patienter med IPF, men de fleste af undersøgelserne af patienter med F-ild er af observationskarakter med tværsnitsdesign og primært udført hos patienter med underliggende autoimmune reumatiske sygdomme. På nuværende tidspunkt har ingen undersøgelser gennemført det virkelige livsprospektive TUS/US-opfølgning, herunder straks undersøgt TUS/amerikanske modaliteter som BLA, IS, og PA, og mindre undersøgt TUS/US-modaliteter som DE, LUSWE og ALM, og behandlet med disse TUS/amerikanske modaliteter som et overvågningsværktøj til F-ild sygdomsaktivitet eller behandlingsrespons, og er således et område, der er omtalt med en betydelig viden, der er vigtige. Sidstnævnte blev understreget i den nylige erklæring om European Respiratory Society om TUS, der berettiger undersøgelser, der vurderer virkningen af ​​disse punkter som områder med fremtidig TUS/US Research.

Hypoteser, at efterforskerne antager, at TUS/US-modaliteter som BLA, IS, PA, DE, Luswe og ALM er klinisk værdifulde, både individuelt og i kombination til identifikation af F-ild og overvågning af sygdomsaktivitet. Disse modaliteter forventes at korrelere med FVC, diffusionskapacitet af lungen for kulilte (DLCO), HRCT -fund og kliniske symptomer. Hos sådanne antages F-ild-patienter med svær sygdom at præsentere med TUS/US-fund som øget antal blas, øget pleura-tykkelse med uregelmæssighed, nedsat DE, højere luswe-hastigheder og lavere ALM-værdier. Endvidere foreslås disse parametre at fungere som dynamiske indikatorer for f-ild sygdomsaktivitet over tid.

Statistiske analyser for at vurdere reproducerbarheden af ​​vores prøve, de efterforskere udførte beskrivende statistikker. Kategoriske resultater blev præsenteret som antal og procenter, og ikke-kategoriske resultater blev præsenteret som enten median- og interkvartil rækkevidde eller middelværdi og standardafvigelse, afhængigt af variablenes normalitet.

Det primære mål, hvor man kan evaluere den forudsigelige værdi af den langsgående målte TUS/amerikanske modaliteter om resultaterne HRCT, Warrick Score og dens underskalaer, PFT, 6MWT og PROMS. Derfor bruger efterforskerne en blandet effektmodel inklusive en tilfældig aflytning. Evalueringen af ​​modellen forudsigelig ydeevne vil blive vurderet ved hjælp af pålidelighed (inklusive intra- og interrater-pålidelighed) baseret på den intraklassekorrelationskoefficient og en aftale, der evalueres af Bland-Altman-plot med 95% af enighedens grænser. Uoverensstemmelsen vil blive defineret som forskellen mellem den forudsigelige og sande værdi af resultatet baseret på den blandede effektmodel.

Til følsomhedsformål vil efterforskerne også vurdere forudsigelsen af ​​specifikke egenskaber ved HRCT ved beskrivende statistik.

Manglende data antages at mangle enten helt tilfældigt eller tilfældigt, og dermed vil håndteres implicit med maksimal sandsynlighedsestimering.

Alle analyser udføres ved hjælp af enten Stata SE 16.1 (StataCorp, College Station, TX, USA) eller den statistiske software R, 95% konfidensintervaller vil blive rapporteret, og en p-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Etik Undersøgelsen vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki -erklæringen med skriftligt patientens samtykke fra inkluderede patienter efter tidligere mundtlige og skriftlige projektoplysninger. Patienten kan til enhver tid trække hende/sin erklæring om engagement tilbage. Loven om behandling af personligt identificerbare oplysninger vil blive overholdt, og data fra projektet gemmes i overensstemmelse med Odense University Hospital's retningslinjer. Projektet er godkendt af Dansk Data Protection Agency (Ref. ingen. 22/45135) og videnskabsetikudvalget for regionen Southern Danmark (Ref. ingen. S-20220036).

Patientens rekruttering af respiratoriske læger fra SCILS, Institut for Respiratory Medicine på Odense University Hospital rekrutterer patienter, der inden opfølgning i SCILS har modtaget rekrutteringsmateriale. Patienter, der er villige til at deltage i Lord Study, vil blive kontaktet af ph.d. -studerende, hvor en aftale om information og opnåelse af detaljerede mundtlige og skriftlige samtykke vil blive planlagt. Dette møde finder sted i poliklinikken i Scils under stille omstændigheder, og patienten får 24 timer til at overveje deltagelse. De patienter, der er villige til at deltage, vil blive inkluderet efter at have opnået deres mundtlige og skriftlige samtykke. Andre patienter, der ikke er villige til at deltage, følger op i Rutine Scils Clinic.

HRCT En standard HRCT -scanning med inspirerende og ekspiratoriske billedektioner på gennemsnit resulterer i, at patienten har en stråledosis på ca. 6-7 MSV (SIEST DEFINITION: SI-enhed til dosering af ioniserende stråling svarende til 100 REMS. 1 SV = 1 SIEVERT = 100 REM = 1 J/KG ((dette er baseret på beregninger fra National Institute of Radiation Hygiene (Danish: "Statens Institut for Strålehygiejne")). Det beregnes teoretisk, at en sådan strålingsdosis indebærer en risiko for at udvikle kræft på 0,01-0,1%, hvilket betyder, at den samlede levetidsrisiko for at udvikle en kræftsygdom stiger fra 25% (hvilket gælder for hele befolkningen) til 25,1%. I denne population af patienter betragtes denne risiko som ubetydelig.

TUS/USA i TUS/US Examinations, lydbølger konverteres til billeder på en tv -skærm. Der er ikke rapporteret om bivirkninger ved brug af os. Bortset fra et lille tryk, der opleves, når det ultralydhoved berører brystet, er den amerikanske undersøgelse smertefri med minimalt ubehag for patienten (37). Da der ikke er nogen øjeblikkelige ulemper eller risici forbundet med TUS/USA, synes undersøgelsen kun at bidrage med fordele i form af klinisk relevant information.

Prøvestørrelse Det endepunkt, der blev brugt til beregning af prøvestørrelse, er TUS, der udføres ved 12 måneders opfølgning til at detektere sygdomsprogression ved hjælp af HRCT-fund efter 12 måneder som den gyldne standard. Med en forventet samlet udbredelse af f-ild-fænotypen på 14-32%blandt patienter med ILD (38, 39), ville signifikansniveauet på 0,05, effekt på 80%, en forventet TUS-følsomhed på 70-80%, og antagelse af den kliniske anvendelse af os ville være som en screeningstest inden HRCT-bekræftelse, den beregnede prøvestørrelse vurderes til at være mellem 31 (sensitivitet 70%) og 107 77 77 (Følsomhed 80%) (40). Patienter med F-ild er forbundet med øget dødelighed, hvorfor nogle patienter ikke vil være i live ved 12 måneders opfølgning. Et konservativt skøn er, at 10% af patienterne ikke vil gennemføre eller være døde inden for den 1-årige opfølgning efter inkludering. Justering for et frafald på 10% ved 12 måneders opfølgning øger den samlede prøvestørrelse til at være mellem 34 og 117 patienter med F-ild. Da undersøgelsen udføres som en del af et ph.d. -program, og der er behov for 12 måneders opfølgningstid, er det nødvendigt, at inkluderingsperioden er begrænset til 12 måneder for at sikre gennemførlighed inden for den treårige tidsramme for ph.d. -programmet. Baseret på beregningerne af prøvestørrelse og restriktioner for inkluderingsperiode vil undersøgelsen sigte mod at omfatte op til 117 patienter eller så mange som muligt med mindst 34 patienter inden for inkluderingsperioden på 12 måneder.

Patientinddragelse Vores undersøgelse vil aktivt involvere patienter og deres pårørende i alle aspekter af forskningsprocessen, der involverer denne protokoldetaljer, rekrutteringsmateriale og informationsdokumenter er præsenteret og blevet drøftet med patienter i vores klinik inden deres sidste udgaver. Projektgruppen betragter det som vigtigt at inkludere patienter så tidligt i forskningsprocessen som muligt for at tilpasse deres behov og oplevelser, hvilket kan have afgørende indflydelse på, hvordan projekterne planlægges. Projektgruppen, der er ansvarlig for dette projekt i SCILS ved Institut for Respiratory Medicine, vil mundtligt informere den relevante gruppe af potentielle patienter om projektet og give skriftligt informationsmateriale. Skriftligt samtykke opnås inden optagelse.

Diskussion Lord-undersøgelsen er en enkelt-center, det virkelige liv, prospektive observationsundersøgelse, der undersøger patienter med F-GLE tre gange over en opfølgningsperiode på 12 måneder, afhængigt af om flere forskellige amerikanske modaliteter (BLA, IS, PA, DE med område-metode og M-Mode, Luswe og ALM) kan bruges til at diagnosticere og identificere sygdomsprogression. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der undersøger flere TUS/amerikanske modaliteter inden for denne patientkategori i en langsgående opsætning.

Undersøgelsen planlægger at undersøge ikke kun de fleste konventionelle undersøgte TUS -modaliteter såsom BLA og PA, men også mindre undersøgte amerikanske modaliteter som Luswe og Membran -ekskrudering på basis af ovennævnte metoder. Derudover har ALM-modaliteten potentialet til at overvåge ændringer i muskelkvalitet og mængde over tid hos disse ofte skrøbelige patienter, et område, der ikke er blevet grundigt undersøgt hos patienter med F-ild.

Tanke TUS/USA er blevet i stigende grad blevet brugt i de sidste to årtier, det samlede bevis på dette område er heterogen karakter, både med hensyn til F-ild-undertyper, men også anvendt TUS/US-protokoller. Derfor har vores undersøgelse til hensigt at afklare et detaljeret og forbedret perspektiv på anvendelsen af ​​TUS/amerikanske modaliteter hos patienter med F-ild, både enkelt, men også sammensat til identifikation af diagnose og sygdomsprogression.

Den diagnostiske forsinkelse af F-ild er betydelig høj tilnærmet to år, og yderligere dødeligheden er høj i denne patientgruppe sammenlignet med andre kroniske lungesygdomme. Indtil nu er der ikke fundet nogen helbredende medicin for f-ild, men to antifibrotiske terapier er tilgængelige, pirfenidon og nintedanib, som forsinker sygdomsprogressionen og øger indirekte overlevelsen. Dette understreger vigtigheden af ​​tidlig påvisning og hurtig behandlingsinitiering hos patienter med f-ild, hvorfor efterforskerne venter på vores resultater i forventning.

Flere styrker og begrænsninger skal adresseres:

TUS har allerede beskrevet som en relevant screeningsmodalitet i andre f-ild og med andre amerikanske modaliteter (Luswe, DE og ALM), som den kan bruge til at screene patienter med F-ild på en bedre og lovende måde. Vores undersøgelse sigter mod at vise, at TUS/amerikanske modaliteter er mulig og nyttig metode, der kan bruge til at overvåge og tidlig detektere sygdomsaktivitet hos F-ild-patienter.

TUS/USA er strålingsfri modaliteter, der kan udføres på samme konsultationsdag, og det er let tilgængeligt.

Patienter, der er inkluderet i vores undersøgelse, vurderes på MDT-konferencer i tertiær ILD-center i Danmark, og det reducerede selektionsbias og falsk klassificering om diagnose (informationsbias) samt en homogen gruppe af F-ild.

Efterforskerne planlagde at opfølge patienter i baseline efter 180 og 365 dage med at udføre PFT, 6MWT, klinisk undersøgelse og TUS/USA samme dag.

Alle TUS/US -fund validerede HRCT som gylden standard, og HRCT undersøgt af en subspecialiseret HRCT -radiolog, der er blindet fra klinisk, paracliniske og TUS/US data. Det giver lav intraobservervariabilitet til vores undersøgelse.

Ph.d. -studerende udfører TUS/US -scanning til alle de inkluderede patienter. Det giver også lav intraobservervariabilitet.

Hovedbegrænsningen i vores undersøgelse er, at det ikke er i stand til at udføre HRCT -scanningen og TUS/USA på samme dag. Ifølge hospitalets opsætning i Danmark er det ikke muligt at udføre HRCT samme dag med TUS/USA. Dette kan forstyrre sammenhængen mellem HRCT og ultralyd. Imidlertid vil PFT, 6MWT, klinisk undersøgelse og amerikansk undersøgelse udført samme dag.

HRCT udfører i flere centre kan også være en begrænsning. Patienterne henviste til vores center fra de perifere hospitaler med HRCT -scanning. Der kan være forskelle i scanningsmaskiner, opsætning og scanningsprotokoller. Som nævnt tidligere vurderet imidlertid al den HRCT -scanning, der blev vurderet af den subspecialiserede HRCT -radiolog, der er blindet fra amerikanske resultater og andre data.

Vores undersøgelse er en enkelt centerundersøgelse og ikke 100% generaliseret til andre f-ild-kohorter. Der kan være en intrainstitutionel bias.

Desuden kan udførelse af flere forskellige TUS/US -modaliteter kræver træning, kan være eksaminatorafhængig, og der er 3 klinikere, der rapporterer TUS/US -fund bortset fra ph.d. -studerende. Dette kan give høj interobserver -variation.

Bortset fra dem er dødeligheden høj hos F-ild-patienter og forventes høj frafald. Derfor forventer efterforskerne at inkludere patienter i henhold til vores prøvestørrelsesberegning (34-117 patienter).

Endelig vil Lord Study bidrage med viden om innovative metoder til identifikation og forudsigelse af f-ild-udvikling over tid på grund af undersøgelsens opfølgningsdesign. Undersøgelse af en kombination af forskellige TUS/amerikanske modaliteter som enkelt- eller sammensatte markører for dynamik i f-ild er original og ikke tidligere overholdt denne sygdomskategori. Observationer fra denne undersøgelse vil ikke kun udfylde det eksisterende vidensgap, men også være i stand til at pege på, hvilke fremtidige TUS/amerikanske markører, der skal bruges i orden, bestemmer sværhedsgraden af ​​f-ild og dermed være klinisk implementerbar.