Zastosowanie ultradźwięków w ocenie pacjentów z fibracją śródmiąższowej choroby płuc (LORD)

WPROWADZENIE FIBRACYJNE ŚRODKOWE DOŚWIADCZENIA Płuc (F-ILD) reprezentują heterogeniczną kategorię choroby obejmującą wiele podtypów o różnych cechach klinicznych, radiologicznych i histologicznych. Idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF) jest najczęstszym podtypem F-ILD, a IPF jest prototypem innych fenotypów F-ILD, znanego jako postępujące zwłóknienie płuc (PPF). Pomimo ich zróżnicowanej prezentacji wspólny mianownik definiujący ich jako pacjentów z F-ILD jest spowodowany podobieństwem w odniesieniu do nieodwracalnego objawów, pogarszającym się, spadku parametrów fizjologicznych płuc i postępu zwłóknienia płuc w obrazowaniu klatki piersiowej. Wykonanie wczesnej diagnozy F-Ild i postępu choroby ma kluczowe znaczenie dla rozpoczęcia leczenia we wczesnym stadium choroby. Tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (HRCT) jest uważany za złoty standard do diagnozowania i ilościowego kwantyfikacji zwłóknienia płuc. Jednak powtarzająca się wydajność HRCT jest czasochłonna, a powtarzające się skanowanie HRCT jest utrudnione przez skumulowane narażenie na promieniowanie wraz z rosnącym ryzykiem rozwoju raka.

Dlatego konieczne jest zaproponowanie nowych metod wczesnej identyfikacji i monitorowania postępu choroby u pacjentów z F-ILD.

Ultradźwięki klatki piersiowej (TUS) jest lepsze w diagnozowaniu różnych warunków miąższu płuc i opłucnej w porównaniu do promieni rentgenowskich klatki piersiowej (CXR). Artefakty b-line (BLA) i zespół śródmiąższowy (IS) są dobrze opisanymi wskaźnikami TUS związanymi z ILD, a kilka badań opisano liniową korelację między rosnącą liczbą BLA i stopniem nasilenia wyników HRCT w oparciu o wynik Warricka. Dodatkowo wykazano również znaczącą ujemną korelację między zwiększoną odległością między BLA a zmniejszającymi parametry fizjologiczne płuc. Nie tylko miąższ, ale także nieprawidłowości opłucnowe (PA) występują u pacjentów z F-ILD. Kilka badań zaproponowało, że zwiększenie grubości i nieregularność opłucnej można zastosować jako narzędzie do oceny nasilenia choroby u pacjentów z F-ILD.

Mniej zbadane metody ultradźwięków (US) w obrębie F-ILD to wycieczka przepony (DE) i płuca ultrasonograficzna elastografia fali (Luswe). Do oceny DE zastosowano różne metody. Zgodnie z obecnymi dowodami stwierdzono, że pacjenci z IPF mają niższy DE w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, a restrykcyjny wzór wentylacji o niższych wartościach przymusowej zdolności witalnej (FVC) był również związany z niższym DE. Odkrycia te można wytłumaczyć połączeniem redukcji podatności płuc („sztywności płuc”) i rozwoju zaniku mięśni przepony w czasie u pacjentów z cechami F-ILD, w których dalszy rozwój hipoksemii i unieruchomienie w ciężkich stadiach choroby może rozwinąć się w sarkopenii.

Luswe opiera się na pomiaru prędkości propagacji fal amerykańskich wzdłuż powierzchni płuc z danego punktu powierzchniowego (przestrzeń międzyżebrowa), gdzie prędkość zależy od zmiany fazy falowej z odległością. Prędkość fal amerykańskich wzrasta wraz z sztywnością tkanki w wyniku zmniejszonych właściwości sprężystości. W dwóch badaniach obserwacyjnych stwierdzono wyraźne wyższe prędkości LUSWE u pacjentów z ILD w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, a ponadto zaobserwowano ujemną korelację między prędkościami LUSWE a FVC i śródmiąższowymi nieprawidłowościami płuc. Dlatego Luswe może być cennym narzędziem uzupełniającym i klinicznym nie tylko do identyfikacji F-ILD, ale także do oddzielenia F-ILD od niefibrotycznego ILD.

Jak wcześniej opisano, pacjenci z F-ILD będą oprócz zwiększonej duszności w czasie, również rozwijają utratę masy ciała z powodu sarkopenii. Sarkopenia jest definiowana jako utrata siły mięśni, wytrzymałości (jakość mięśni) i masy mięśniowej (ilość mięśni) oraz część zespołu słabości zdefiniowanej przez połączoną utratę rezerw funkcjonalnych w różnych domenach (np. Zdolność fizyczna, poznanie i energia), co powoduje negatywne implikacje dla stanu zdrowia u multimorbid, a zwłaszcza starszych pacjentów. Europejska grupa robocza ds. Sarkopenii u osób starszych 2 (EWGSOP-2) ustanowiła kryteria konsensusu diagnostycznego, w których diagnoza sarkopenii jest dokonywana przez ocenę 1) Funkcję fizyczną albo testem stojaka krzesła lub siły ręcznego chwytu, przez dynamometr ręczny i 2) oszacowanie szczupłej masy. Te ostatnie można wykonać za pomocą trybu B US i pomiarów antropometrycznych Masę szczupłą wyrostka robaczkowego (ALM). Zdefiniowano ustalone progi dla ALM dla mężczyzn i kobiet (<20 kg i <7, 0 kg/m2 dla mężczyzn oraz <15 kg i <5,5 kg/m2 dla kobiet).

Głównym wyzwaniem w porównaniu wyników badań u pacjentów z F-ILD jest heterogeniczność w metodologii z zastosowaniem różnych protokołów TUS/US w nieporównywalnych kohortach z mieszanką różnych podtypów ILD, w których niektóre podtypy mają bardziej zwłóknienie niż inne. W tym kontekście problematyczne jest określenie wartości diagnostycznej TU/US dla określonej kategorii F-ILD. Niektóre badania badały stosowanie TUS u pacjentów z IPF, ale większość badań na temat pacjentów z F-ILD ma charakter obserwacyjny z projektami przekrojowymi i przede wszystkim wykonywane u pacjentów z podstawowymi chorobami reumatycznymi autoimmunologicznymi. Obecnie żadne badania nie osiągnęły prawdziwego przyszłości TUS/US, w tym niezwłocznie zbadane metody TUS/US, takie jak BLA, IS i PA, a mniej zbadane metody TUS/US, takie jak DE, Luswe i ALM, i zajmowały się tymi metodami TUS/USA jako narzędzie monitorujące dla FI-Udanie, a zatem jest obszarem zasadniczą z znaczącą wiedzę BAP. To ostatnie zostało podkreślone w ostatnim stwierdzeniu Europejskiego Towarzystwa Oddechowego na temat TUS, które gwarantuje badania oceniające wpływ tych punktów jako obszary przyszłych badań TUS/USA.

Hipoteza badacze hipotezują, że metody TUS/US, takie jak BLA, IS, PA, DE, Luswe i ALM, są klinicznie cenne, zarówno indywidualnie, jak i w połączeniu do identyfikacji aktywności F-ILD i monitorowania choroby. Oczekuje się, że te metody korelują z FVC, zdolnością dyfuzyjną płuc do tlenku węgla (DLCO), wyników HRCT i objawami klinicznymi. W takich pacjentach z F-ILD z ciężką chorobą są hipotezowo przedstawienia się z wyników TUS/US jako zwiększoną liczbę BLA, zwiększoną grubość opłucnej z nieregularnością, zmniejszone DE, wyższe prędkości LUSWE i niższe wartości ALM. Ponadto proponowane są te parametry, które służą jako dynamiczne wskaźniki aktywności choroby F-Ild w czasie.

Analizy statystyczne w celu oceny odtwarzalności naszej próby badacze przeprowadzili statystyki opisowe. Wyniki kategoryczne zostały przedstawione jako liczby i wartości procentowe, a wyniki niekateoryczne były przedstawione jako mediana i zakres międzykwartylowy lub średnia i odchylenie standardowe, w zależności od normalności zmiennej.

Główny cel oceny wartości predykcyjnej podłużnych metod TUS/US na wynikach HRCT, Warrick Score i jego podskal, PFT, 6MWT i PROM. Stąd badacze używają modelu efektu mieszanego, w tym losowego przechwytywania. Ocena modelu wydajności predykcyjnej zostanie oceniona za pomocą niezawodności (w tym niezawodności między oceniająca) w oparciu o współczynnik korelacji klasy wewnątrz klasy ocenianych przez wykresy Bland-Altmana z 95% granicami zgodności. Rozbieżność zostanie zdefiniowana jako różnica między wartością predykcyjną i prawdziwą wyniku na podstawie modelu efektu mieszanego.

Do celów wrażliwości badacze ocenią również przewidywanie specyficznych cech HRCT za pomocą statystyki opisowej.

Zakłada się, że brakujące dane brakuje całkowicie losowo lub losowo, a zatem będą obsługiwane w sposób dorozumiany przez oszacowanie maksymalnego prawdopodobieństwa.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu STATA SE 16.1 (StataCorp, College Station, Teksas, USA) lub oprogramowania statystycznego R, 95% przedziałów ufności zostanie zgłoszeni, a wartość P mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za statystycznie istotną.

Etyka Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z deklaracją Helsińską za pisemną zgodą pacjenta uwzględnionych pacjentów po uprzedniej ustnej i pisemnej informacji o projekcie. Pacjent może w dowolnym momencie wycofać swoje oświadczenie o zaangażowaniu. Ustawa o przetwarzaniu informacji osobowych zostanie spełniona, a dane z projektu zostaną przechowywane zgodnie z wytycznymi Szpitala Uniwersyteckiego Odense. Projekt jest zatwierdzony przez duńską Agencję Ochrony danych (Ref. NIE. 22/45135) i Komitet ds. Etyki Nauki dla regionu Południowej Danii (Ref. NIE. S-20220036).

Rekrutacja pacjentów lekarze oddechowe z SCILS, Departament Medycyny Oddechowej w Szpitalu Uniwersyteckim Odense będą rekrutować pacjentów, którzy przed obserwacją SCIL otrzymali materiał rekrutacyjny. Pacjenci, którzy są gotowi uczestniczyć w badaniu Lord, skontaktuje się doktorant, w którym zaplanowano umowę o informacje i uzyskanie szczegółowej ustnej i pisemnej zgody. To spotkanie odbędzie się w ambulatoryjnej klinice SCILS w spokojnych okolicznościach, a pacjent otrzyma 24 godziny na rozważenie uczestnictwa. Pacjenci, którzy chcą wziąć udział, zostaną włączeni po uzyskaniu ustnej i pisemnej zgody. Inni pacjenci, którzy nie chcą uczestniczyć, będą kontynuować w klinice rutyny Scils.

HRCT Standardowy skan HRCT z wdechowymi i wydechowymi sekcjami obrazów średnio powoduje, że pacjent ma dawkę promieniowania wynoszącą ok. 6-7 MSV (Definicja Sievert: SI jednostka dla dawkowania promieniowania jonizującego równa 100 REM. 1 SV = 1 SIEVERT = 100 REM = 1 J/KG ((jest to oparte na obliczeniach z National Institute of Radiation Hygiene (duńskie: „Statens Institut for Strålehygojne”)). Teoretycznie obliczane jest, że taka dawka promieniowania pociąga za sobą ryzyko rozwoju raka wynoszącej 0,01-0,1%, Oznacza to, że całkowite ryzyko rozwoju choroby raka wzrasta z 25% (co dotyczy całej populacji) do 25,1%. W tej populacji pacjentów ryzyko to uważa się za nieistotne.

TUS/Us W egzaminach TU/US Fale dźwiękowe są konwertowane w obrazy na ekranie telewizora. Nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych przy użyciu nas. Oprócz niewielkiego ciśnienia, gdy głowa ultradźwiękowa dotyka klatki piersiowej, badanie USA jest bezbolesne z minimalnym dyskomfortem dla pacjenta (37). Ponieważ nie ma natychmiastowych wad ani ryzyka związanego z TUS/US, badanie wydaje się jedynie przyczyniać się z zaletami w postaci klinicznie istotnych informacji.

Rozmiar próbki Punktem końcowym stosowanym do obliczania wielkości próby jest zdolność TU wykonana w 12-miesięcznym okresie obserwacji do wykrywania postępu choroby przy użyciu wyników HRCT po 12 miesiącach jako złoty standard. Przy oczekiwanym ogólnym rozpowszechnieniu fenotypu F-ILD wynoszącego 14–32%wśród pacjentów z ILD (38, 39), poziom istotności 0,05, moc 80%, oczekiwana wrażliwość TUS wynosi 70–80%, a zakładanie, że kliniczne użycie USA byłoby badaniem badań przesiewowych przed potwierdzeniem HRCT, potwierdzenie HRCT, obliczona wielkość próbki wynosi od 31 (wrażliwość 70%), a czułość 80%byłaby badaniem badań przesiewowych). (40). Pacjenci z F-ILD są związani ze zwiększoną śmiertelnością, dlaczego niektórzy pacjenci nie będą żyli po 12 miesiącach obserwacji. Konserwatywnym szacunkiem jest to, że 10% pacjentów nie ukończy ani nie umarło w ciągu rocznej obserwacji po włączeniu. Dostosowanie się do 10% porzucania po 12 miesiącach obserwacji zwiększy całkowitą wielkość próby do 34 do 117 pacjentów z F-ILD. Ponieważ badanie jest wykonywane w ramach programu doktoranckiego i potrzebny jest 12 miesięcy czasu obserwacji, konieczne jest ograniczenie okresu włączenia do 12 miesięcy, aby zapewnić wykonalność w trzyletnim okresie programu doktoranckiego. Na podstawie obliczeń wielkości próbki i ograniczeń okresu włączenia badanie będzie miało obejmować do 117 pacjentów lub jak najwięcej, u co najmniej 34 pacjentów w okresie włączenia 12 miesięcy.

Zaangażowanie pacjentów W Naszym badaniu aktywnie angażuje pacjentów i ich krewnych we wszystkich aspektach procesu badawczego, w którym opisano, że szczegóły protokołu, materiały rekrutacyjne i dokumenty informacyjne zostały przedstawione i omówione z pacjentami w naszej klinice przed ich końcowymi edycjami. Grupa projektowa uważa, że ​​należy włączyć pacjentów tak wcześnie w procesie badawczym, jak to możliwe, aby dostosować ich potrzeby i doświadczenia, co może mieć kluczowy wpływ na planowane projekty. Grupa projektowa odpowiedzialna za ten projekt w SCILS na Wydziale Medycyny Oddechowej będzie ustnie poinformować odpowiednią grupę potencjalnych pacjentów o projekcie i dostarczy pisemnych materiałów informacyjnych. Pisemna zgoda zostanie uzyskana przed włączeniem.

Dyskusja Badanie Lord jest jednoskutowym, prawdziwym, prospektywnym badaniem obserwacyjnym badającym pacjentów z F-ILD trzykrotnie w okresie obserwacji 12 miesięcy w zależności od tego, czy kilka różnych metod USA (BLA, IS, PA, DE z metodą obszarową i modą M, Luswe i ALM) można wykorzystać do diagnozowania i identyfikacji postępu choroby. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwsze badanie, w którym zbadano wiele metod TU/US w tej kategorii pacjentów w konfiguracji podłużnej.

Badania planują zbadać nie tylko większość konwencjonalnych badań TUS, takich jak BLA i PA, ale także mniej badane metody USA, takie jak Luswe i Membragma Excrusion na podstawie wyżej wymienionych metod. Ponadto modalność ALM może potencjalnie monitorować zmiany jakości i ilości mięśni w czasie u tych często delikatnych pacjentów, obszaru, który nie został dokładnie zbadany u pacjentów z F-ILD.

Myśl, że TUS/USA był coraz częściej używany w ciągu ostatnich dwóch dekad, ogólne dowody w tym obszarze mają charakter heterogeniczny, zarówno w odniesieniu do podtypów F-ILD, ale także zastosowały protokoły TUS/USA. Dlatego nasze badanie zamierza wyjaśnić szczegółową i zwiększoną perspektywę zastosowania metod TUS/US u pacjentów z F-ILD, zarówno pojedynczych, jak i złożonych do identyfikacji diagnozy, jak i postępu choroby.

Opóźnienie diagnostyczne F-ILD jest znaczne, przybliżone dwa lata, a kolejne wskaźnik śmiertelności jest wysoki w tej grupie pacjentów w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami płuc. Do tej pory nie znaleziono żadnych leków leczniczych dla F-ILD, ale dostępne są dwie terapie antyfibrotyczne, pirfenidon i nintedanib, które opóźniają postęp choroby i w takich pośrednio zwiększa przeżycie. Podkreśla to znaczenie wczesnego wykrywania i szybkiego inicjacji leczenia u pacjentów z F-ILD, dlaczego badacze czekają na nasze wyniki w oczekiwaniu.

Należy zająć się kilkoma mocnymi stronami i ograniczeniami:

TUS opisał już jako odpowiednią metodę badań przesiewowych w innych F-ILD oraz z innymi metodami USA (Luswe, DE i ALM), którą może użyć do badania pacjentów z F-ILD w lepszy i obiecujący sposób. Nasze badanie ma na celu wykazanie, że metody TUS/US są wykonalne i przydatne, które mogą zastosować do monitorowania i wczesnego wykrywania aktywności choroby u pacjentów z F-ILD.

TUS/Us są metodami wolnymi od promieniowania, które mogą wykonywać w tym samym dniu konsultacji i są łatwo dostępne.

Pacjenci uwzględnione w naszym badaniu są oceniane na konferencjach MDT w trzeciorzędowym centrum ILD w Danii i zmniejszyło uprzedzenie selekcyjne i fałszywą klasyfikację diagnozy (stronniczość informacji), a także w jednorodnej grupie F-ILD.

Badacze planowali obserwację pacjentów na początku, po 180 i 365 dniach wykonywania PFT, 6MWT, badania klinicznego i TU/USA tego samego dnia.

Wszystkie ustalenia TUS/US zatwierdzały HRCT jako Złoty Standard, a HRCT zbadany przez subspecializowany radiolog HRCT, który jest oślepiony danymi klinicznymi, paraklinicznymi i TUS/US. Daje to niską zmienność wewnątrztraczy dla naszego badania.

Doktorant wykonuje skanowanie TUS/USA dla wszystkich włączonych pacjentów. Daje również niską zmienność śródbłuchowa.

Głównym ograniczeniem w naszym badaniu jest to, że nie można przeprowadzić skanowania HRCT i TUS/nas tego samego dnia. Według konfiguracji szpitalnej w Danii nie można przeprowadzić HRCT w tym samym dniu z TU/USA. Może to zakłócać korelację między HRCT a ultradźwiękiem. Jednak PFT, 6MWT, badanie kliniczne i badanie USA zostaną przeprowadzone w tym samym dniu.

HRCT występuje w kilku ośrodkach, może być również ograniczeniem. Pacjenci odnieśli się do naszego centrum ze szpitali peryferyjnych ze skanowaniem HRCT. Mogą występować różnice w protokole skanowania, konfiguracji i skanowania. Jednak, jak wspomniano wcześniej wszystkie skanowanie HRCT oceniane przez subspecializowanego radiologa HRCT, który jest zaślepiony wyników i innych danych.

Nasze badanie jest badaniem pojedynczego centrum i nie jest w 100% uogólnione na inne kohorty F-ILD. Może wystąpić stronniczość wewnątrzgodząca.

Ponadto wykonywanie kilku różnych metod TUS/US wymagających szkolenia może być zależne od egzaminatora, a 3 klinicystów zgłasza ustalenia TUS/US oprócz doktoratu. Może to zapewnić wysoką zmienność interobserver.

Oprócz tych, śmiertelność jest wysoka u pacjentów z F-ILD i będzie oczekiwać, że wysoki wskaźnik upadków. Dlatego badacze oczekują, że uwzględnią pacjentów zgodnie z naszymi obliczeniami wielkości próby (34-117 pacjentów).

Wreszcie badanie Lord przyczyni się do wiedzy na temat innowacyjnych metod identyfikacji i przewidywania rozwoju F-ILD w czasie ze względu na projekt kontrolny badania. Badanie kombinacji różnych metod TUS/US jako pojedynczych lub złożonych markerów dynamiki chorób F jest oryginalne i nie są wcześniej zgodne z tą kategorią choroby. Obserwacje z tego badania nie tylko wypełnią istniejącą lukę wiedzy, ale także będą w stanie wskazać, które przyszłe markery TUS/USA należy zastosować, aby określić ciężkość choroby F, a tym samym wdrożenie kliniczne.