Ultraljudstillämpning vid bedömningen av patienter med fibroserande interstitiell lungsjukdom (LORD)

Introduktion Fibrosering mellan lungsjukdomar (F-ILD) representerar en heterogen sjukdomskategori som involverar många subtyper med olika kliniska, radiologiska och histologiska egenskaper. Idiopatisk lungfibros (IPF) är den vanligaste subtypen av F-ILD, och IPF är prototypen för andra F-ILD-fenotyper, känd som progressiv lungfibros (PPF). Trots deras mångsidiga presentation beror den gemensamma nämnaren som definierar dem som F-ILD-patienter på likheter när det gäller irreversibelt symptom, nedgång i lungfysiologiska parametrar och progression av lungfibros vid thoraxavbildning. Genom att genomföra tidig F-ILD-diagnos och sjukdomsprogression är avgörande för att initiera behandling i tidigt skede av sjukdomen. Högupplösta datortomografi (HRCT) anses vara den gyllene standarden för att diagnostisera och kvantifiera lungfibros. Emellertid är upprepad HRCT-prestanda tidskrävande och upprepad HRCT-skanning hindras av den kumulerade strålningsexponeringen med den ökande risken för cancerutveckling.

Därför är det nödvändigt att föreslå nya metoder för tidig identifiering och övervakning av sjukdomsprogression hos F-ILD-patienter.

Thoracic ultraljud (TUS) är överlägsen att diagnostisera olika förhållanden i lungparenkym och pleura jämfört med röntgenstrålen i bröstet (CXR). B-line artefakter (BLA) och det interstitiella syndromet (IS) är väl beskrivna TUS-indikatorer relaterade till ILD, och flera studier har beskrivit en linjär korrelation mellan ett ökande antal BLA: er och svårighetsgraden av fibrotiska HRCT-fynd baserade på en Warrick-poäng. Dessutom har en signifikant negativ korrelation mellan ett ökat avstånd mellan BLAS och minskande lungfysiologiska parametrar också visats. Inte bara parenkym, utan också pleuraliska avvikelser (PA) förekommer hos patienter med F-ILD. Flera studier har föreslagit att ökande tjocklek och oregelbundenhet hos pleura kan användas som ett verktyg för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad hos patienter med F-ILD.

Mindre undersökta ultraljud (US) -modaliteter inom F-ILD är membranutflykt (DE) och lung ultraljudsandelvågelastografi (LUSWE). Olika metoder har använts för att utvärdera de. Enligt nuvarande bevis visade sig IPF -patienter ha en lägre DE jämfört med friska individer, och restriktivt ventilationsmönster med lägre värden av tvingad vital kapacitet (FVC) var också associerad med lägre DE. Dessa fynd kan förklaras av en kombination av minskning av lungöverensstämmelse ("lungstyvhet") och utveckling av membranmuskelatrofi över tid hos patienter som presenterar F-ILD-egenskaper där ytterligare utveckling av hypoxemi och immobilisering i allvarliga sjukdomsstadier kan utvecklas till sarkopeni.

LUSWE är baserad på att mäta hastigheten för USA: s vågor förökning längs lungytan från en given ytpunkt (interkostalt utrymme), där hastigheten är beroende av förändringen i vågfasen med avstånd. De amerikanska vågans hastighet ökar med vävnadsstyvhet som en följd av minskade elastiska egenskaper. I två observationsstudier hittades distinkta högre LUSWE -hastigheter hos ILD -patienter jämfört med friska individer, och dessutom observerades en negativ korrelation mellan LUSWE -hastigheter och FVC och interstitiella lungavvikelser. Därför kan LUSWE vara ett värdefullt kompletterande och kliniskt verktyg inte bara för att identifiera F-ILD utan också för att separera F-ILD från icke-fibrotisk ILD.

Som tidigare beskrivits patienter med F-ILD-vilja utöver ökad dyspné över tid, utvecklar också viktminskning på grund av sarkopeni. Sarkopeni definieras som förlust av muskelstyrka, uthållighet (muskelkvalitet) och muskelmassa (muskelkvantitet) och en del av det svaga syndromet definierat av en kombinerad förlust av funktionella reserver över olika domäner (t.ex. Fysisk förmåga, kognition och energi) vilket resulterar i negativa konsekvenser för hälsostatus hos multimorbida och särskilt äldre patienter. Den europeiska arbetsgruppen på sarkopeni hos äldre människor 2 (EWGSOP-2) har fastställt diagnostiska konsensuskriterier där diagnosen sarkopeni görs genom att bedöma 1) fysisk funktion antingen genom stolstativ eller handgreppstyrka, med handdynamometer och 2) uppskattning av den appendikala magra massan. Det senare kan göras genom att använda B-Mode USA och antropometriska mätningar Den appendikulära magra massan (ALM) kan uppskattas. De etablerade trösklarna för ALM för män och kvinnor har definierats (<20 kg och <7, 0 kg/m2 för män och <15 kg och <5,5 kg/m2 för kvinnor).

Den huvudsakliga utmaningen i att jämföra studieresultat på TUS/oss hos patienter med F-ILD är heterogeniteten i metodiken med användning av olika TUS/US-protokoll i ojämförliga kohorter med en blandning av olika ILD-subtyper, där vissa subtyper har ett mer fibrotiskt mönster än andra. I detta sammanhang är det problematiskt att bestämma det diagnostiska värdet för TUS/oss för en specifik F-ILD-kategori. Vissa studier har undersökt TUS-användning hos patienter med IPF, men de flesta studier på patienter med F-ILD är av observations karaktär med tvärsnittsdesign och främst utförts hos patienter med underliggande autoimmuna reumatiska sjukdomar. För närvarande har inga studier genomfört verkliga framtida TUS/USA: s uppföljning, inklusive omedelbart undersökta TUS/USA: s modaliteter som BLA, IS, och PA, och mindre undersökta TUS/USA: s metoder som DE, LUSWE och ALM, och behandlas med dessa TUS/USA: s modaliteter som ett övervakningsverktyg för F-ILD-sjukdomsaktivitet eller behandlingssvar, och är således en betydande kunskap. Det senare betonades i det senaste uttalandet om europeiska andningssamhället om TUS att garanterar studier som bedömer effekterna av dessa punkter som områden för framtida TUS/USA: s forskning.

Hypoteser Utredarna hypoteser att TUS/USA: s metoder som BLA, IS, PA, DE, LUSWE och ALM är kliniskt värdefulla, både individuellt och i kombination för att identifiera F-ILD och övervaka sjukdomsaktivitet. Dessa metoder förväntas korrelera med FVC, lungens diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO), HRCT -fynd och kliniska symtom. I sådana antas F-ILD-patienter med svår sjukdom för att presentera TUS/USA: s fynd som ökat antal BLA: er, ökad pleura-tjocklek med oregelbundenhet, minskade DE, högre LUSWE-hastigheter och lägre ALM-värden. Vidare föreslås dessa parametrar att tjäna som dynamiska indikatorer på F-ILD-sjukdomsaktivitet över tid.

Statistiska analyser för att bedöma reproducerbarheten av vårt prov genomförde utredarna beskrivande statistik. Kategoriska resultat presenterades som antal och procentsatser och icke-kategoriska resultat presenterades som antingen median- och interkvartilintervall eller medel- och standardavvikelse, beroende på variabelns normalitet.

Det primära målet var man kan utvärdera det prediktiva värdet för de longitudinella uppmätta TUS/USA: s modaliteter på resultaten HRCT, Warrick Score och dess underskalor, PFT, 6MWT och PROM. Därför använder utredarna en modell med blandad effekt inklusive en slumpmässig avlyssning. Utvärderingen av modellens prediktiva prestanda kommer att utvärderas genom tillförlitlighet (inklusive intra och interrater-tillförlitlighet) baserat på den intra klass korrelationskoefficienten och avtalet utvärderas av intetsägande tomter med 95% av överenskommelse. Avvikelsen kommer att definieras som skillnaden mellan det prediktiva och verkliga värdet på resultatet baserat på den blandade effektmodellen.

För känslighetsändamål kommer utredarna också att bedöma förutsägelsen för specifika egenskaper hos HRCT genom beskrivande statistik.

Saknade data kommer att antas saknas antingen helt slumpmässigt eller slumpmässigt, och kommer därför att hanteras implicit av maximal sannolikhetsberäkning.

Alla analyser kommer att utföras med antingen Stata SE 16.1 (StataCorp, College Station, TX, USA) eller den statistiska programvaran R, 95% konfidensintervall kommer att rapporteras och ett P-värde mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.

Etik Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen med skriftligt patientens samtycke från inkluderade patienter efter tidigare muntlig och skriftlig projektinformation. Patienten kan när som helst dra sig tillbaka till sitt engagemang. Lagen om behandling av personlig identifierbar information kommer att följas och data från projektet kommer att lagras i enlighet med Odense University Hospital: s riktlinjer. Projektet är godkänt av den danska dataskyddsbyrån (Ref. inga. 22/45135) och Science Ethics Committee för regionen i södra Danmark (ref. inga. S-20220036).

Patientrekrytering av respiratoriska läkare från SCILS, avdelningen för andningsmedicin vid Odense University Hospital kommer att rekrytera patienter som före uppföljningen i SCILS har fått rekryteringsmaterial. Patienter, som är villiga att delta i Lord Study kommer att kontaktas av doktorander, där ett avtal om information och erhållning av detaljerat muntligt och skriftligt samtycke kommer att planeras. Detta möte kommer att äga rum i polikliniken för SCILS under tysta omständigheter, och patienten kommer att ges 24 timmar för att överväga deltagande. Patienterna som är villiga att delta kommer att inkluderas efter att ha fått sitt muntliga och skriftliga medgivande. Andra patienter, som inte är villiga att delta, kommer att följa upp i Rutine Scils -kliniken.

HRCT En standard HRCT -skanning med inspirerande och expiratoriska bildsektioner i genomsnitt resulterar i att patienten har en strålningsdos på ca. 6-7 MSV (Sievert Definition: SI-enhet för dosering av joniserande strålning lika med 100 Rems. 1 SV = 1 Sievert = 100 REM = 1 J/kg ((detta är baserat på beräkningar från National Institute of Radiation Hygiene (dansk: "Statens Institut för Strålehygiegiegiejne"). Det beräknas teoretiskt att en sådan strålningsdos innebär en risk att utveckla cancer på 0,01-0,1%, vilket innebär att den totala livslängdsrisken för att utveckla en cancersjukdom ökar från 25% (vilket gäller för hela befolkningen) till 25,1%. I denna population av patienter anses denna risk försumbar.

Tus/oss i tus/amerikanska undersökningar konverteras ljudvågor till bilder på en TV -skärm. Inga biverkningar har rapporterats med användningen av oss. Bortsett från ett litet tryck som upplevs när ultraljudshuvudet berör bröstet, är den amerikanska undersökningen smärtfri med minimalt obehag för patienten (37). Eftersom det inte finns några omedelbara nackdelar eller risker som är förknippade med TUS/US, verkar studien bara bidra med fördelar i form av kliniskt relevant information.

Provstorlek Slutpunkten som används för beräkning av provstorlek är förmågan hos TU: er som utförs vid 12 månaders uppföljning för att upptäcka sjukdomens progression med hjälp av HRCT-fynd vid 12 månader som den gyllene standarden. With an expected overall prevalence of the F-ILD phenotype of 14-32% among patients with ILD(38, 39), significance level of 0.05, power of 80%, an expected TUS sensitivity of 70-80%, and assuming the clinical use of US would be as a screening test prior to HRCT confirmation, the calculated sample size is estimated to be between 31 (sensitivity 70%) and 107 patients (sensitivity 80%) (40). Patienter med F-ILD är förknippade med ökad dödlighet, varför vissa patienter inte kommer att leva vid 12 månaders uppföljning. En konservativ uppskattning är att 10% av patienterna inte kommer att slutföra eller har dött inom 1-års uppföljning efter inkludering. Justering för en 10% -avfall vid 12 månaders uppföljning kommer att öka den totala provstorleken till att vara mellan 34 och 117 patienter med F-ILD. Eftersom studien utförs som en del av ett doktorandprogram och 12 månaders uppföljningstid behövs, begränsas inkluderingsperiodens nödvändigheter som ska begränsas till 12 månader för att säkerställa genomförbarhet inom treårs -tidsramen för PHD -programmet. Baserat på beräkningar av provstorlek och inkluderingsperiodbegränsningar kommer studien att syfta till att inkludera upp till 117 patienter eller så många som möjligt med minst 34 patienter inom inkluderingsperioden på 12 månader.

Patientens engagemang Vår studie kommer aktivt att involvera patienter och deras släktingar i alla aspekter av forskningsprocessen som involverar att protokollinformation, rekryteringsmaterial och informationsdokument har presenterat och diskuterats med patienter i vår klinik före deras slututgåvor. Projektgruppen anser att det är viktigt att inkludera patienter så tidigt i forskningsprocessen som möjligt för att anpassa deras behov och erfarenheter, vilket kan ha avgörande inverkan på hur projekten planeras. Projektgruppen som ansvarar för detta projekt i SCILS vid avdelningen för respiratorisk medicin kommer muntligt att informera den relevanta gruppen potentiella patienter om projektet och tillhandahålla skriftligt informationsmaterial. Skriftligt samtycke kommer att erhållas före inkludering.

Diskussion Lord-studien är en enda center, verkliga liv, prospektiv observationsstudie som undersöker patienter med F-ILD tre gånger under en uppföljningsperiod på 12 månader beroende på om flera olika amerikanska modaliteter (BLA, är, PA, DE med området-metod och M-läge, LUSWE och ALM) kan användas för att diagnostisera och identifiera sjukdomsprogression. Så vitt vi vet är detta den första studien som utforskar flera TUS/USA: s modaliteter inom denna patientkategori i en longitudinell uppsättning.

Utredningarna planerar att undersöka inte bara de flesta konventionella undersökta TUS -metoder som BLA och PA, utan också mindre undersökta amerikanska metoder som LUSWE och membranexfusion på grundval av ovan nämnda metoder. Dessutom har ALM-modaliteten potentialen att övervaka förändringar i muskelkvalitet och kvantitet över tid hos dessa ofta bräckliga patienter, ett område som inte har undersökts noggrant hos patienter med F-ILD.

Tanke Tus/Us har i allt högre grad använts under de senaste två decennierna, det övergripande beviset på detta område är heterogena till sin natur, både när det gäller F-ILD-subtyper men också tillämpade TUS/US-protokoll. Därför avser vår studie att klargöra ett detaljerat och förbättrat perspektiv på tillämpningen av TUS/US-metoder hos patienter med F-ILD, både enstaka men också sammansatta för identifiering av diagnos och sjukdomsprogression.

Den diagnostiska förseningen av F-ILD är betydande hög ungefärlig två år, och ytterligare är dödligheten hög i denna patientgrupp jämfört med andra kroniska lungsjukdomar. Hittills har ingen botande medicin hittats för F-ILD, men två antifibrotiska terapier finns tillgängliga, Pirfenidon och Nintedanib, som försenar sjukdomens progression och i sådan indirekt ökar överlevnaden. Detta betonar vikten av tidig upptäckt och snabb behandlingsinitiering hos patienter med F-ILD, varför utredarna väntar på våra resultat i väntan.

Flera styrkor och begränsningar bör tas upp:

TUS har redan beskrivit som en relevant screeningmodalitet i andra F-ILD och med andra amerikanska modaliteter (Luswe, DE och ALM) som den kan använda för att screena patienter med F-ILD på ett bättre och lovande sätt. Vår studie syftar till att visa att TUS/USA: s metoder är genomförbar och användbar metod som kan använda för att övervaka och tidiga upptäckt av sjukdomsaktivitet hos F-ILD-patienter.

Tus/oss är strålningsfria modaliteter som kan utförs på samma dag av samråd, och det är lättillgängligt.

Patienter som ingår i vår studie bedöms i MDT-konferenser i Tertiary ILD Center i Danmark, och det minskade urvalsförskjutningen och falsk klassificering vid diagnos (informationsbias) samt en homogen grupp F-ILD.

Utredarna planerade att följa upp patienter i baslinjen, efter 180 och 365 dagar som utför PFT, 6MWT, klinisk undersökning och TUS/oss samma dag.

Alla TUS/USA: s resultat validerade HRCT som gyllene standard och HRCT undersöktes av en subspecialiserad HRCT -radiolog, som är blindad från kliniska, paracliniska och TUS/US -data. Det ger låg intraobserver variation i vår studie.

PHD -studenten utför TUS/US -skanning till alla inkluderade patienter. Det ger också låg intraobservervariabilitet.

Den huvudsakliga begränsningen i vår studie är att inte kunna genomföra HRCT -skanningen och TUS/oss samma dag. Enligt sjukhusuppsättningen i Danmark är det inte möjligt att utföra HRCT på samma dag med TUS/Us. Detta kan stör sambandet mellan HRCT och ultraljud. Emellertid kommer PFT, 6MWT, klinisk undersökning och USA: s undersökning att genomföras samma dag.

HRCT presterar i flera centra kan också vara en begränsning. Patienterna hänvisade till vårt centrum från de perifera sjukhusen med HRCT -skanning. Det kan finnas skillnader i skanningsmaskiner, installations- och skanningsprotokoll. Som tidigare nämnts tidigare alla HRCT -skanningar bedömda av den subspecialiserade HRCT -radiologen som är blind från amerikanska resultat och annan data.

Vår studie är en enda centerstudie och inte 100% generaliserad till andra F-ILD-kohorter. Det kan finnas en intrastitutionell förspänning.

Att utföra flera olika TUS/USA: s modaliteter kräver dessutom utbildning, kan vara examinatorberoende, och det finns tre kliniker som rapporterar TUS/USA: s fynd bortsett från doktorander. Detta kan ge hög interobservervariabilitet.

Bortsett från dessa är dödligheten hög hos F-ILD-patienter och kommer att förväntas hög bortfall. Därför förväntar sig utredarna att inkludera patienter enligt vår beräkning av provstorlek (34-117 patienter).

Slutligen kommer Lord-studien att bidra med kunskap om innovativa metoder för identifiering och förutsägelse av F-ILD-utveckling över tid på grund av studiens uppföljningsdesign. Att undersöka en kombination av olika TUS/USA: s modaliteter som enstaka eller sammansatta markörer för F-ILD-sjukdomsdynamik är original och inte tidigare överensstämmer för denna sjukdomskategori. Observationerna från denna studie kommer inte bara att fylla i det befintliga kunskapsgapet, utan också kunna påpeka vilka framtida TUS/amerikanska markörer som ska användas för att bestämma F-ILD-sjukdomens svårighetsgrad och därmed vara klinisk implementerbar.