섬유질 간질 폐 질환 환자의 평가에서 초음파 적용 가능성 (LORD)

서론 섬유질 간질 폐 질환 (F-ILD)은 다른 임상, 방사선 학적 및 조직 학적 특성을 갖는 많은 하위 유형을 포함하는 이종 질환 범주를 나타냅니다. 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 F-ild의 가장 흔한 하위 유형이며, IPF는 점진적 폐 섬유증 (PPF)으로 알려진 다른 F-ild 표현형의 프로토 타입입니다. 그들의 다양한 프리젠 테이션에도 불구하고, F-ILD 환자로서 그것들을 정의하는 일반적인 분모는 돌이킬 수없는 증상 악화, 폐 생리 학적 매개 변수 감소 및 흉부 영상에서 폐 섬유증의 진행에 관한 유사성 때문이다. 초기 F-ILD 진단 및 질병 진행의 달성은 질병의 초기 단계에서 치료를 시작하는 데 중요합니다. 흉부 고해상도 컴퓨터 단층 촬영 (HRCT)은 폐 섬유증을 진단하고 정량화하는 황금 표준으로 간주됩니다. 그러나, 반복적 인 HRCT 성능은 시간이 많이 걸리고, 반복 된 HRCT 스캔은 암 발병의 위험이 증가함에 따라 누적 방사선 노출에 의해 방해된다.

따라서, F-ILD 환자에서 질병 진행의 조기 식별 및 모니터링을위한 새로운 양식을 제안해야한다.

흉부 초음파 (TUS)는 흉부 X- 선 (CXR)과 비교하여 폐 실질 및 흉막의 다양한 상태를 진단하는 것보다 우수합니다. B- 라인 인공물 (BLA) 및 간질 증후군 (IS)은 ILD와 관련된 TUS 지표 (IS)가 잘 설명되어 있으며, 몇몇 연구는 증가하는 수의 BLA와 Warrick 점수에 기초한 섬유질 HRCT 결과의 심각도 사이의 선형 상관 관계를 설명했다. 또한, BLA와 폐 생리 학적 파라미터 사이의 증가 된 거리 사이의 유의 한 음성 상관 관계도 입증되었다. 실질뿐만 아니라 흉막 이상 (PA)은 F-ILD 환자에서 발생합니다. 몇몇 연구에 따르면 플레 우라의 두께와 불규칙성이 증가하는 것은 F-ILD 환자의 질병 중증도를 평가하는 도구로 사용될 수 있다고 제안했습니다.

F-ILD 내에서 덜 조사 된 초음파 (US) 양식은 다이어프램 여행 (DE) 및 폐 초음파 공유파 엘라 스토 그래피 (Luswe)입니다. DE를 평가하기 위해 다른 방법이 사용되었습니다. 현재의 증거에 따르면, IPF 환자는 건강한 개인에 비해 DE가 낮은 것으로 밝혀졌으며, 강제 생명 용량 (FVC)의 값이 낮은 제한 환기 패턴은 또한 더 낮은 DE와 관련이 있었다. 이러한 발견은 폐 순응도 감소 ( "폐 강성")의 조합과 중증 질환 단계에서 저산소 혈증 및 고정화의 추가 발달이 마르코 페니아로 발생할 수있는 F-ild 특성을 나타내는 환자에서 시간이 지남에 따라 시간이 지남에 따라 다이어프램 근육 위축의 발달에 의해 설명 될 수있다.

Luswe는 주어진 표면 지점 (intercostal space)으로부터 폐 표면을 따라 미국파의 전파 속도를 측정하는 데 기반을두고 있으며, 여기서 속도는 거리에 따른 파동 단계의 변화에 ​​의존합니다. 탄성 특성 감소의 결과로 조직 강성에 따라 미국파의 속도는 증가합니다. 두 가지 관찰 연구에서 건강한 개인과 비교하여 ILD 환자에서 더 높은 Luswe 속도가 별개의 발견되었으며, Luswe 속도와 FVC 및 간질 폐 이상 사이의 음성 상관 관계가 관찰되었습니다. 따라서, Luswe는 F-ild를 식별 할뿐만 아니라 비 섬유질 ILD에서 F-ILD를 분리하는 귀중한 보충 및 임상 도구 일 수 있습니다.

앞에서 설명한 바와 같이 F-ILD 환자는 시간이 지남에 따라 호흡 곤란의 증가와 더불어 유종 감소증으로 인한 체중 감량을 발생시킵니다. 육종 감소증은 근력, 지구력 (근육 품질) 및 근육량 (근육량)의 손실로 정의되며, 다른 영역에서 기능적 매장량의 결합 된 손실로 정의 된 연약한 증후군의 일부로 정의됩니다 (예 : 신체 능력,인지 및 에너지)는 다중 모방 및 특히 노인 환자의 건강 상태에 부정적인 영향을 미칩니다. 노인의 유종 감소증에 관한 유럽 실무 그룹 2 (EWGSOP-2)는 1) 의자 스탠드 테스트 또는 손 그리프 강도, 손 동적 및 2) 맹렬한 린 덩어리를 추정함으로써 1) 신체 기능을 평가함으로써 Sarcopenia의 진단이 이루어지는 진단 합의 기준을 확립했습니다. 후자는 B 모드 US를 사용하여 수행 할 수 있으며 인체 측정 측정 값은 맹렬한 린 질량 (ALM)을 추정 할 수 있습니다. 남성과 여성의 ALM에 대한 확립 된 임계 값이 정의되었습니다 (남성의 경우 <20 kg 및 <7, 0 kg/m2, 여성의 경우 <15 kg 및 <5,5kg/m2).

F-ILD 환자에서 TUS/US에 대한 연구 결과를 비교하는 주요 과제는 다른 ILD 하위 유형의 혼합과 비교할 수없는 코호트에서 다른 TUS/US 프로토콜을 사용하는 방법론의 이질성입니다. 이러한 맥락에서, 특정 f-ild 범주에 대해 TUS/US의 진단 값을 결정하는 것은 문제가된다. 일부 연구는 IPF 환자의 TUS 사용에 대해 조사했지만, F-ILD 환자에 대한 대부분의 연구는 단면 설계를 가진 관찰 적 성질이며 주로자가 면역 류마티스 질환 환자에서 수행됩니다. 현재, BLA, IS 및 PA와 같은 신속하게 조사 된 TUS/US 양식 및 DE, LUSWE 및 ALM과 같은 덜 조사 된 TUS/US 양식을 포함하여 실제 전망의 TUS/US 후속 조치를 수행 한 연구는 F- 질병 활동 또는 치료 반응을위한 모니터링 도구로서 이러한 TUS/US 방식을 다루었습니다. 후자는 최근 유럽 호흡기 협회 성명서에서 TUS에 대한 연구가 미래 TUS/US Research의 영역으로 이러한 점의 영향을 평가하는 연구를 보증하는 TUS에 대한 강조되었습니다.

연구자들은 BLA, IS, PA, DE, LUSWE 및 ALM과 같은 TUS/US 양식이 F-ILD 및 모니터링 질병 활동을 식별하기위한 개별적으로 임상 적으로 가치가 있다는 가설을 가정합니다. 이러한 양식은 FVC, 일산화탄소 (DLCO)에 대한 폐의 확산 능력, HRCT 결과 및 임상 증상과 상관 관계가있을 것으로 예상됩니다. 이에있어서, 중증 질환을 가진 F-ild 환자는 BLA의 증가, 불규칙성으로 증가 된 흉막 두께, DE 감소, 더 높은 Luswe 속도 및 ALM 값이 낮아서 TUS/US 소견을 제시하는 것으로 가정된다. 또한, 이들 파라미터는 시간이 지남에 따라 F- 실 질병 활동의 동적 지표로서 역할을하도록 제안된다.

통계 분석 우리의 샘플의 재현성을 평가하기위한 조사관은 설명 통계를 수행했습니다. 범주 적 결과는 숫자와 백분율로 제시되었으며, 비 범주적 결과는 변수의 정규성에 따라 중간 및 사 분위 범위 또는 평균 및 표준 편차로 제시되었다.

HRCT, Warrick 점수 및 하위 척도, PFT, 6MWT 및 Proms에서 결과에 대한 종 방향 측정 된 TUS/US 양식의 예측 값을 평가할 주요 목표. 따라서 연구자들은 무작위 절편을 포함한 혼합 효과 모델을 사용합니다. 모델 예측 성능의 평가는 95% 계약 제한을 가진 Bland-Altman 플롯에 의해 평가 된 클래스 내 상관 계수 및 계약을 기반으로 신뢰성 (인트라 및 계급 신뢰도 포함)에 의해 평가 될 것입니다. 불일치는 혼합 효과 모델을 기반으로 결과의 예측 값과 실제 가치의 차이로 정의됩니다.

민감도 목적을 위해 연구자들은 설명 통계를 통해 HRCT의 특정 특성 예측을 평가할 것입니다.

결측 데이터는 완전히 무작위로 또는 무작위로 누락 된 것으로 가정되므로 최대 가능성 추정에 의해 암시 적으로 처리됩니다.

모든 분석은 Stata SE 16.1 (미국 텍사스 주 College Station) 또는 통계 소프트웨어 R, 95% 신뢰 구간이보고되며 0.05 미만의 P- 값은 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다.

윤리 연구는 구강 및 서면 프로젝트 정보 후 포함 환자의 서면 환자 동의와 함께 헬싱키 선언에 따라 수행 될 것입니다. 환자는 언제든지 자신의 헌신 진술을 철회 할 수 있습니다. 개인 식별 정보 처리에 관한 법률은 준수되며 프로젝트의 데이터는 Odense University Hospital의 지침에 따라 저장됩니다. 이 프로젝트는 Danish Data Protection Agency (Ref. 아니요. 22/45135) 및 덴마크 남부 지역의 과학 윤리위원회 (참조. 아니요. S-20220036).

Odense University Hospital의 호흡기 의학과 SCILS의 환자 모집 호흡기 의사는 SCILS의 추적 관찰 전에 모집 자료를받은 환자를 모집합니다. Lord Study에 기꺼이 참여하려는 환자는 PhD 학생이 연락하여 자세한 구두 및 서면 동의에 대한 정보 및 입수에 대한 계약이 계획 될 것입니다. 이 회의는 조용한 상황에서 SCIL의 외래 환자 클리닉에서 개최되며 환자는 24 시간 동안 참여를 고려할 것입니다. 기꺼이 참여하려는 환자는 구두 및 서면 동의를 얻은 후 포함됩니다. 기꺼이 참여하지 않는 다른 환자들은 Rutine Scils 클리닉에서 후속 조치를 취할 것입니다.

HRCT 흡기 및 호기 이미지 섹션을 갖는 표준 HRCT 스캔 평균적으로 방사선 용량이 ​​약한 환자를 초래합니다. 6-7 MSV (Sievert 정의 : SIVERT 정의 : 100 rems와 같은 이온화 방사선 복용량에 대한 SI 단위. 1 SV = 1 SIEVERT = 100 rem = 1 J/KG (이는 국립 방사선 위생 연구소의 계산을 기반으로합니다. 이러한 방사선 용량은 0.01-0.1%의 암 발병 위험을 수반하는 이론적으로 계산됩니다. 즉, 암 질환 발병의 총 수명 위험은 25% (전체 인구에 적용됨)에서 25.1%로 증가합니다. 이 환자 집단 에서이 위험은 무시할 수있는 것으로 간주됩니다.

TUS/US TUS/US 시험에서 음파는 TV 화면의 이미지로 변환됩니다. 우리를 사용하면 부작용이보고되지 않았습니다. 초음파 머리가 흉부에 닿을 때 경험이있는 약간의 압력 외에도 미국 검사는 환자에게 최소한의 불편 함을 느끼면서 통증이 없습니다 (37). TUS/US와 관련된 즉각적인 단점이나 위험이 없기 때문에,이 연구는 임상 적으로 관련된 정보 형태의 장점에만 기여하는 것으로 보입니다.

샘플 크기 샘플 크기 계산에 사용 된 종말점은 12 개월 후속 조치에서 수행 된 TUS의 능력으로 12 개월에 황금 표준으로 HRCT 결과를 사용하여 질병 진행을 감지하는 능력입니다. ILD (38, 39) 환자들 사이에서 F- 실질 표현형의 전반적인 유병률, 0.05의 유의 수준, 80%, 예상되는 TUS 감도는 70-80%의 예상되는 TUS 감도, 그리고 미국의 임상 적 사용이 HRCT 확인 이전에 스크리닝 검사가 될 것이라고 가정하고, 계산 된 표본 크기는 31 (31) 사이의 것으로 추정된다. 80%) (40). F-ILD 환자는 사망률 증가와 관련이 있으며, 왜 일부 환자는 12 개월 추적 관찰에 살아 있지 않을 것입니다. 보수적 인 추정치는 환자의 10%가 포함 후 1 년 추적 관찰 내에 완료되거나 사망하지 않을 것이라는 점이다. 12 개월 추적 관찰에서 10% 드롭 아웃을 조정하면 총 표본 크기가 F-ILD 환자 34 명에서 117 명 사이에 증가합니다. 연구는 박사 프로그램의 일부로 수행되고 12 개월 후속 시간이 필요하기 때문에, 포함 기간 필요성은 박사 프로그램의 3 년 내에 타당성을 보장하기 위해 12 개월로 제한되어야한다. 샘플 크기 계산 및 포함 기간 제한을 바탕으로 연구는 12 개월 내에 포함 기간 내에 최소 34 명의 환자를 대상으로 최대 117 명의 환자 또는 가능한 많은 사람들을 포함하는 것을 목표로 할 것입니다.

환자 참여 우리의 연구는 연구 과정의 모든 측면에서 환자와 친척을 적극적으로 포함하여 프로토콜 세부 사항, 채용 자료 및 정보 문서가 최종 판 전에 진료소의 환자와 제시되고 논의 된 것을 포함합니다. 프로젝트 그룹은 연구 과정 초기에 환자를 필요와 경험을 조정하기 위해 환자를 포함시키는 것이 필수적이라고 생각하며, 이는 프로젝트 계획에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 호흡기 의학부의 SCILS 에서이 프로젝트를 담당하는 프로젝트 그룹은 관련 잠재적 환자 그룹에게 프로젝트에 대해 구두로 알리고 서면 정보 자료를 제공 할 것입니다. 서면 동의는 포함되기 전에 얻을 수 있습니다.

논의 주님 연구는 여러 다른 미국 양식 (BLA, IS, DE, M-MODE, LUSWE 및 ALM)이 질병 진행을 진단하고 식별하는 데 사용될 수 있는지 여부에 따라 12 개월의 후속 기간 동안 F-ILD 환자를 3 번 ​​검사하는 단일 센터, 실생활, 전향 적 관찰 연구입니다. 우리가 아는 한, 이것은 종 방향 설정 에서이 환자 카테고리 내의 여러 TUS/US 양식을 탐색하는 첫 번째 연구입니다.

조사관은 BLA 및 PA와 같은 대부분의 종래의 조사 된 TUS 양식을 조사 할뿐만 아니라 위에서 언급 한 방법을 기반으로 Luswe 및 Diphragm 배열과 같은 미국 양식이 덜 조사 될 계획입니다. 또한, ALM 양식은 종종 연약한 환자에서 시간이 지남에 따라 근육의 질과 양의 변화를 모니터링 할 가능성이 있습니다.

TUS/US가 지난 20 년 동안 점점 더 많이 사용되고 있으며,이 분야의 전반적인 증거는 본질적으로 이질적이며, F- 융해 하위 유형과 관련하여 TUS/US 프로토콜을 적용했습니다. 따라서, 우리의 연구는 진단 및 질병 진행의 식별을위한 단일이지만 단일이지만 복합적인 F-ILD 환자에서 TUS/US 양식의 적용에 대한 상세하고 강화 된 관점을 명확히하고자한다.

F-ILD의 진단 지연은 2 년 동안 대략적으로 높으며, 다른 만성 폐 질환에 비해이 환자 그룹에서 사망률이 높아집니다. 현재까지 F-ILD에 대해서는 치료 의학이 발견되지 않았지만, 2 개의 항 섬유질 요법 인 Pirfenidon 및 Nintedanib가 이용 가능하며, 이는 질병 진행을 지연시키고 간접적으로 생존을 증가시킨다. 이는 F-ILD 환자에서 조기 발견 및 신속한 치료 개시의 중요성을 강조합니다. 왜 조사관이 우리의 결과를 기대하고있는 이유를 기다립니다.

몇 가지 강점과 한계를 해결해야합니다.

Tus는 이미 다른 F-ILD에서 관련 스크리닝 양식으로 묘사되었으며 다른 미국 양식 (Luswe, DE 및 ALM)과 함께 F-ILD 환자를 더 좋고 유망한 방식으로 스크리닝하는 데 사용할 수 있습니다. 우리의 연구는 TUS/US 양식이 F-ILD 환자의 질병 활동을 모니터링하고 조기 탐지하는 데 사용할 수있는 유용한 방법임을 보여줍니다.

TUS/US는 상담의 날에 수행 할 수있는 방사선이없는 양식이며 쉽게 접근 할 수 있습니다.

본 연구에 포함 된 환자는 덴마크의 3 차 ILD 센터의 MDT 회의에서 평가되며, 진단에 대한 선택 바이어스 및 허위 분류 (정보 편견)뿐만 아니라 균질 한 F-ILD 그룹을 줄였습니다.

연구자들은 180 일과 365 일 후 PFT, 6MWT, 임상 검사 및 TUS/US를 수행 한 후 기준선에서 환자를 추적 할 계획을 세웠다.

모든 TUS/US 결과는 HRCT를 황금 표준으로 검증했으며, HRCT는 임상, paraclinical 및 TUS/US 데이터에서 눈을 멀게하는 하위 전문 HRCT 방사선 전문의에 의해 검사되었습니다. 그것은 우리의 연구에 낮은 관찰자 변동성을 제공합니다.

PhD 학생은 포함 된 모든 환자에게 TUS/US 스캔을 수행합니다. 또한 낮은 관찰자 변동성을 제공합니다.

우리의 연구의 주요 한계는 같은 날 HRCT 스캔과 TUS/US를 수행 할 수 없다는 것입니다. 덴마크의 병원 설치에 따르면, 같은 날 TUS/US와 HRCT를 수행하는 것은 불가능합니다. 이것은 HRCT와 초음파 사이의 상관 관계를 방해 할 수 있습니다. 그러나 PFT, 6MWT, 임상 검사 및 미국 검사는 같은 날에 실시됩니다.

HRCT는 여러 센터에서 수행하는 것도 제한적 일 수 있습니다. 환자는 HRCT 스캔이있는 주변 병원에서 우리 센터를 언급했습니다. 스캔 시스템, 설정 및 스캔 프로토콜에는 차이가있을 수 있습니다. 그러나, 앞에서 언급 한 바와 같이, 미국 결과 및 기타 데이터에서 눈을 멀게하는 하위 전문 HRCT 방사선 전문의에 의해 평가 된 모든 HRCT 스캐닝.

우리의 연구는 단일 센터 연구이며 다른 F-ild 코호트에 100% 일반화되지 않았습니다. 조직적 편견이있을 수 있습니다.

또한, 여러 개의 다른 TUS/US 양식을 수행하려면 훈련이 필요하며 시험관 의존적이 될 수 있으며 PHD 학생 외에 TUS/US 조사 결과를보고하는 3 명의 임상의가 있습니다. 이것은 높은 관찰자 변동성을 줄 수 있습니다.

그 외에도, 사망률은 F-ILD 환자에서 높으며 높은 탈락률이 예상됩니다. 따라서, 연구자들은 표본 크기 계산 (34-117 명의 환자)에 따라 환자를 포함 할 것으로 예상하고있다.

마지막으로, Lord Study는 연구의 후속 설계로 인해 시간이 지남에 따라 F-ILD 개발의 식별 및 예측에 대한 혁신적인 방법에 대한 지식에 기여할 것입니다. F-ild 질병 역학의 단일 또는 복합 마커로서 다른 TUS/US 양식의 조합을 조사하는 것은 독창적 이며이 질병 범주에 대해 이전에는 준수되지 않았습니다. 이 연구의 관찰은 기존의 지식 격차를 채우는 것뿐만 아니라 F-ild 질병 중증도를 결정하기 위해 사용될 미래의 TUS/US 마커가 어떤 미래의 TUS/US 마커를 지적하여 임상 적으로 구현할 수 있는지 지적 할 수 있습니다.