Aplicabilidade de ultrassom na avaliação de pacientes com doença pulmonar intersticial fibrosa (LORD)

Introdução As doenças pulmonares intersticiais (F-ILD) representam uma categoria de doença heterogênea envolvendo muitos subtipos com diferentes características clínicas, radiológicas e histológicas. A fibrose pulmonar idiopática (IPF) é o subtipo mais comum de F-ILD, e a IPF é o protótipo de outros fenótipos de F-ILD, conhecidos como fibrose pulmonar progressiva (PPF). Apesar de sua apresentação diversificada, o denominador comum que os define como pacientes com F-ILD se deve a semelhanças com relação aos sintomas irreversíveis, declínio nos parâmetros fisiológicos pulmonares e progressão da fibrose pulmonar na imagem torácica. A realização do diagnóstico precoce de F-ILD e a progressão da doença é crucial para iniciar o tratamento no estágio inicial da doença. A tomografia computadorizada de alta resolução de tórax (HRCT) é considerada o padrão dourado para diagnosticar e quantificar fibrose pulmonar. No entanto, o desempenho repetido da TCH é demorado, e a varredura repetida no TCCV é dificultada pela exposição acumulada à radiação com o crescente risco de desenvolvimento do câncer.

Portanto, é necessário propor novas modalidades para a identificação e monitoramento precoce da progressão da doença em pacientes com F-ILD.

O ultrassom torácico (TUS) é superior para diagnosticar várias condições do parênquima pulmonar e pleura em comparação com a radiografia de tórax (CXR). Os artefatos de linha B (BLA) e a síndrome intersticial (IS) são bem descritos indicadores relacionados ao ILD, e vários estudos descreveram uma correlação linear entre um número crescente de blas e o grau de gravidade dos achados fibróticos do HRCT baseado em uma pontuação de Warrick. Além disso, também foi demonstrada uma correlação negativa significativa entre uma distância aumentada entre os BLAs e a diminuição dos parâmetros fisiológicos pulmonares. Não apenas o parenquimato, mas também as anormalidades pleurais (AF) ocorrem em pacientes com F-ILD. Vários estudos propuseram que o aumento da espessura e irregularidade da pleura podem ser usadas como uma ferramenta para avaliar a gravidade da doença em pacientes com F-ILD.

As modalidades de ultrassom menos investigadas (EUA) dentro da F-ILD são a excursão do diafragma (DE) e a elastografia de ondas de ultrassom do ultrassom pulmonar (LUSWE). Diferentes métodos foram usados ​​para avaliar DE. De acordo com as evidências atuais, os pacientes com FPI apresentaram um DE mais baixo em comparação a indivíduos saudáveis, e o padrão de ventilação restritivo com valores mais baixos de capacidade vital forçada (CVF) também foi associada a menor DE. Esses achados podem ser explicados por uma combinação de redução de conformidade pulmonar ("rigidez pulmonar") e desenvolvimento da atrofia muscular do diafragma ao longo do tempo em pacientes que apresentam características de F-ILD, onde o desenvolvimento adicional de hipoxemia e imobilização em estágios graves de doenças podem se desenvolver para a sarcopenia.

Luswe é baseado na medição da velocidade da propagação das ondas dos EUA ao longo da superfície pulmonar a partir de um determinado ponto de superfície (espaço intercostal), onde a velocidade depende da mudança na fase da onda com a distância. A velocidade das ondas dos EUA aumenta com a rigidez do tecido como conseqüência de propriedades elásticas reduzidas. Em dois estudos observacionais, foram encontradas velocidades distintas de Luswe em pacientes com ILD em comparação com indivíduos saudáveis ​​e, além disso, uma correlação negativa entre as velocidades de Luswe e a FVC e as anormalidades pulmonares intersticiais foi observada. Portanto, o Luswe pode ser uma ferramenta suplementar e clínica valiosa não apenas para identificar a F-ILD, mas também para separar a F-ILD do ILD não fibrótico.

Como descrito anteriormente, pacientes com F-ILD, além do aumento da dispnéia, também desenvolvem perda de peso devido à sarcopenia. A sarcopenia é definida como perda de força muscular, resistência (qualidade muscular) e massa muscular (quantidade muscular) e parte da síndrome da fragilidade definida por uma perda combinada de reservas funcionais em diferentes domínios (por exemplo, Capacidade física, cognição e energia) resultando em implicações negativas no estado de saúde em pacientes multimórbidos e especialmente mais velhos. O grupo de trabalho europeu sobre sarcopenia em idosos 2 (EWGSOP-2) estabeleceu critérios de consenso de diagnóstico nos quais o diagnóstico de sarcopenia é feito avaliando 1) função física por teste de suporte da cadeira ou força de pegamento manual, no dinamômetro manual e 2) estimando a massa magra apendicular. Este último pode ser feito usando o modo B e medições antropométricas A massa magra apendicular (ALM) pode ser estimada. Os limiares estabelecidos para ALM para homens e mulheres foram definidos (<20 kg e <7, 0 kg/m2 para homens e <15 kg e <5,5 kg/m2 para mulheres).

O principal desafio na comparação dos resultados do estudo sobre TUs/EUA em pacientes com F-ILD é a heterogeneidade na metodologia com o uso de diferentes protocolos TUs/EUA em coortes incomparáveis ​​com uma mistura de diferentes subtipos de DPI, onde alguns subtipos apresentam com um padrão mais fibrótico que outros. Nesse contexto, é problemático determinar o valor diagnóstico de TUs/EUA para uma categoria específica de F-ILD. Alguns estudos investigaram o uso de TUs em pacientes com FPI, mas a maioria dos estudos em pacientes com F-ILD é de natureza observacional com desenhos transversais e realizados principalmente em pacientes com doenças reumáticas autoimunes subjacentes. Atualmente, nenhum estudo realizou o acompanhamento prospectivo de TUs/EUA da vida real, incluindo modalidades de TUs/EUA prontamente investigadas, como BLA, IS e PA, e menos investigadas modalidades de TUs/EUA, como DE, Luswe e ALM, e lidará com essas respostas de uma área de monitoramento e, portanto, é uma resposta de doenças de fossa. Este último foi enfatizado na recente declaração da Sociedade Respiratória Européia em TUs de que justifica estudos que avaliam o impacto desses pontos como áreas de futuras pesquisas de TUs/EUA.

Hipoteses Os investigadores levantam a hipótese de que as modalidades TUs/EUA como BLA, IS, PA, DE, Luswe e ALM são clinicamente valiosas, tanto individualmente quanto em combinação para identificar a F-ILD e monitorar a atividade da doença. Espera -se que essas modalidades se correlacionem com a CVF, a capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO), achados da TCH e sintomas clínicos. Nessa tal, os pacientes com F-ILD com doença grave são levantados a apresentar achados de TUs/EUA como aumento do número de blas, aumento da espessura da pleura com irregularidade, diminuição de DE, maiores velocidades de Luswe e valores mais baixos de ALM. Além disso, esses parâmetros são propostos para servir como indicadores dinâmicos da atividade da doença F-ILD ao longo do tempo.

Análises estatísticas para avaliar a reprodutibilidade de nossa amostra Os pesquisadores conduziram estatística descritiva. Os resultados categóricos foram apresentados como números e porcentagens e resultados não categóricos foram apresentados como intervalo mediano e interquartil ou média e desvio padrão, dependendo da normalidade da variável.

O objetivo principal onde avaliar o valor preditivo das modalidades de TUs/EUA medidas longitudinais nos resultados HRCT, Warrick Score e suas subescalas, PFT, 6MWT e PROMs. Portanto, os pesquisadores utilizam um modelo de efeito misto, incluindo uma interceptação aleatória. A avaliação do desempenho preditiva do modelo será avaliada por meio de confiabilidade (incluindo confiabilidade intra e inter-avaliador) com base no coeficiente de correlação intra-classe e concordância avaliada por gráficos de Bland-Altman com 95% dos limites de concordância. A discrepância será definida como a diferença entre o valor preditivo e o verdadeiro do resultado com base no modelo de efeito misto.

Para fins de sensibilidade, os pesquisadores também avaliarão o preditivo de características específicas da TCH por meio de estatística descritiva.

Presume -se que os dados ausentes estejam ausentes completamente aleatoriamente ou aleatoriamente e, portanto, tratam implicitamente pela estimativa de máxima verossimilhança.

Todas as análises serão realizadas usando o STATA SE 16.1 (Statacorp, College Station, TX, EUA) ou o software estatístico R, intervalos de confiança de 95% serão relatados e um valor p menor que 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Ética O estudo será realizado de acordo com a declaração de Helsinque com o consentimento por escrito do paciente de pacientes incluídos após informações orais e escritas anteriores do projeto. O paciente pode retirar sua declaração de compromisso a qualquer momento. A lei sobre o processamento de informações de identificação pessoal será cumprida e os dados do projeto serão armazenados de acordo com as diretrizes do Odense University Hospital. O projeto é aprovado pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (Ref. não. 22/45135) e o Comitê de Ética em Ciência da Região do Sul da Dinamarca (Ref. não. S-20220036).

Médicos respiratórios de recrutamento de pacientes do SCILS, Departamento de Medicina Respiratória do Hospital Universitário Odense recrutará pacientes que antes do acompanhamento em SCILs receberam material de recrutamento. Os pacientes, dispostos a participar do Lord Study, serão contatados pelo aluno de doutorado, onde será planejado um acordo para obter informações e obtenção de consentimento oral e por escrito detalhado. Esta reunião ocorrerá na clínica ambulatorial de SCILs em circunstâncias tranquilas, e o paciente receberá 24 horas para considerar a participação. Os pacientes dispostos a participar serão incluídos após obter seu consentimento oral e por escrito. Outros pacientes, que não estão dispostos a participar, acompanharão a Clínica Rutine Scils.

HRCT Uma varredura padrão do HRCT com seções de imagem inspiratória e expiratória, em média, resulta no paciente com uma dose de radiação de aprox. 6-7 MSV (Sievert Definição: unidade SI para a dose de radiação ionizante igual a 100 rems. 1 Sv = 1 Sievert = 100 Rem = 1 J/kg ((isso se baseia em cálculos do Instituto Nacional de Radiação Higiene (Danish: "Statens Institut for Strålehygiejne"). Teoricamente, é calculado que essa dose de radiação implica um risco de desenvolver câncer de 0,01-0,1%, o que significa que o risco total ao longo da vida de desenvolver uma doença cancerígena aumenta de 25% (que se aplica a toda a população) para 25,1%. Nesta população de pacientes, esse risco é considerado insignificante.

TUS/US Em exames TUs/EUA, as ondas sonoras são convertidas em imagens em uma tela de TV. Nenhum efeito colateral foi relatado com o uso de nós. Além de uma leve pressão experimentada quando a cabeça do ultrassom toca o peito, o exame dos EUA é indolor com o mínimo desconforto para o paciente (37). Como não há desvantagens ou riscos imediatos associados a TUs/EUA, o estudo parece contribuir apenas com as vantagens na forma de informações clinicamente relevantes.

Tamanho da amostra O endpoint usado para o cálculo do tamanho da amostra é a capacidade dos TUs realizados aos 12 meses de acompanhamento para detectar a progressão da doença usando os achados do HRCT aos 12 meses como padrão de ouro. With an expected overall prevalence of the F-ILD phenotype of 14-32% among patients with ILD(38, 39), significance level of 0.05, power of 80%, an expected TUS sensitivity of 70-80%, and assuming the clinical use of US would be as a screening test prior to HRCT confirmation, the calculated sample size is estimated to be between 31 (sensitivity 70%) and 107 patients (sensitivity 80%) (40). Pacientes com F-ILD estão associados ao aumento da mortalidade, por que alguns pacientes não estarão vivos aos 12 meses de acompanhamento. Uma estimativa conservadora é que 10% dos pacientes não serão concluídos ou morreram dentro do acompanhamento de 1 ano após a inclusão. O ajuste para um desistência de 10% nos 12 meses de acompanhamento aumentará o tamanho total da amostra entre 34 e 117 pacientes com F-ILD. Como o estudo é realizado como parte de um programa de doutorado e é necessário 12 meses de tempo de acompanhamento, o período de inclusão é restrito a 12 meses para garantir a viabilidade dentro do prazo de três anos do programa de doutorado. Com base nos cálculos do tamanho da amostra e nas restrições do período de inclusão, o estudo terá como objetivo incluir até 117 pacientes ou o máximo possível com pelo menos 34 pacientes dentro do período de inclusão de 12 meses.

O envolvimento do paciente que nosso estudo envolverá ativamente os pacientes e seus parentes em todos os aspectos do processo de pesquisa que envolve os detalhes do protocolo, o material de recrutamento e os documentos da informação foram apresentados e discutidos com pacientes em nossa clínica antes de suas edições finais. O grupo do projeto considera essencial incluir os pacientes o mais cedo possível no processo de pesquisa ajustar suas necessidades e experiências, o que pode ter um impacto crucial na forma como os projetos estão sendo planejados. O grupo de projetos responsável por este projeto em Scils no Departamento de Medicina Respiratória informará oralmente o grupo relevante de pacientes em potencial sobre o projeto e fornecerá materiais de informação escrita. O consentimento por escrito será obtido antes da inclusão.

Discussão O Lord Study é um estudo observacional prospectivo, de centro único e prospectivo, examinando pacientes com F-ILD três vezes durante um período de acompanhamento de 12 meses, de acordo com se várias modalidades diferentes dos EUA (BLA, IS, PA, DE com método de área e modo M, Luswe e ALM) podem ser usados ​​para diagnosticar e identificar a progressão de doenças. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a explorar várias modalidades TUs/EUA nessa categoria de pacientes em uma configuração longitudinal.

Os investigats planejam examinar não apenas as modalidades de TUs investigadas mais convencionais, como BLA e AP, mas também menos modalidades dos EUA, como Luswe e exclusões de diafragma, com base nos métodos acima mencionados. Além disso, a modalidade ALM tem o potencial de monitorar alterações na qualidade e quantidade muscular ao longo do tempo nesses pacientes frequentemente frágeis, uma área que não foi minuciosamente investigada em pacientes com F-ILD.

Pensou-se que o TUs/EUA tem sido cada vez mais usado nas últimas duas décadas, a evidência geral nessa área é de natureza heterogênea, tanto em relação aos subtipos de F-ILD, quanto também aplicou protocolos TUs/EUA. Portanto, nosso estudo pretende esclarecer uma perspectiva detalhada e aprimorada sobre a aplicação de modalidades TUs/EUA em pacientes com F-ILD, ambos únicos, mas também compostos para identificação do diagnóstico e progressão da doença.

O atraso diagnóstico da F-ILD é considerável, aproximando-se de dois anos e, além disso, a taxa de mortalidade é alta nesse grupo de pacientes em comparação com outras doenças pulmonares crônicas. Até agora, nenhuma medicina curativa foi encontrada para F-ILD, mas duas terapias antifibróticas estão disponíveis, Pirfenidon e Nintedanib, que atrasam a progressão da doença e em tal indiretamente aumentam a sobrevivência. Isso enfatiza a importância da detecção precoce e do início do tratamento imediato em pacientes com F-ILD, por que os investigadores aguardam nossos resultados em antecipação.

Vários pontos fortes e limitações devem ser abordados:

A TUs já foi descrita como uma modalidade de triagem relevante em outras modalidades F-ILD e com outras americanas (Luswe, DE e ALM) que pode usar para rastrear pacientes com F-ILD de uma maneira melhor e promissora. Nosso estudo tem como objetivo mostrar que as modalidades TUs/EUA são métodos viáveis ​​e úteis que podem usar para monitorar e detectar precoce a atividade da doença em pacientes com F-ILD.

TUs/EUA são modalidades sem radiação que podem ser realizadas no mesmo dia de consulta e é facilmente acessível.

Os pacientes incluídos em nosso estudo são avaliados em conferências de MDT no Centro de ILD Terciário na Dinamarca, e reduziu o viés de seleção e a falsa classificação no diagnóstico (viés de informação), bem como um grupo homogêneo de F-ILD.

Os investigadores planejavam acompanhar os pacientes na linha de base, após 180 e 365 dias realizando PFT, 6mwt, exame clínico e TUs/EUA no mesmo dia.

Todas as descobertas TUs/EUA validaram o HRCT como padrão de ouro, e o HRCT examinado por um radiologista subespecializado do HRCT, que é cego a partir de dados clínicos, paraclínicos e TUs/EUA. Fornece baixa variabilidade intraobservador ao nosso estudo.

O aluno de doutorado realiza TUs/EUA digitalizando todos os pacientes incluídos. Também fornece baixa variabilidade intraobserver.

A principal limitação em nosso estudo é que incapaz de realizar a digitalização do HRCT e TUs/EUA no mesmo dia. De acordo com a instalação do hospital na Dinamarca, não é possível realizar o HRCT no mesmo dia com TUs/EUA. Isso pode interferir na correlação entre HRCT e ultrassom. No entanto, PFT, 6MWT, exame clínico e exame dos EUA serão realizados no mesmo dia.

O HRCT está realizando em vários centros também pode ser uma limitação. Os pacientes se referiram ao nosso centro dos hospitais periféricos com varredura no TCRO. Pode haver diferenças nas máquinas de varredura, protocolos de configuração e varredura. No entanto, como mencionado anteriormente, toda a varredura do HRCT avaliada pelo radiologista subespecializado do HRCT que está cego dos resultados dos EUA e de outros dados.

Nosso estudo é um estudo de centro único e não 100% generalizado para outras coortes de F-ILD. Pode haver um viés intra -institucional.

Além disso, a realização de várias modalidades diferentes de TUs/EUA requer treinamento, pode ser dependente do examinador e existem 3 médicos que relatam as descobertas TUs/EUA além do aluno de doutorado. Isso pode fornecer alta variabilidade interobservador.

Além disso, a taxa de mortalidade é alta em pacientes com F-ILD e será esperado que a alta taxa de abandono. Portanto, os pesquisadores esperam incluir pacientes de acordo com o cálculo do tamanho da amostra (34-117 pacientes).

Finalmente, o Lord Study contribuirá com o conhecimento sobre métodos inovadores para a identificação e previsão do desenvolvimento da F-ILD ao longo do tempo devido ao desenho de acompanhamento do estudo. Investigar uma combinação de diferentes modalidades de TUs/EUA como marcadores únicos ou compostos da dinâmica de doenças F-ILD é original e não foi anteriormente conformada para esta categoria da doença. As observações deste estudo não apenas preencherão a lacuna de conhecimento existente, mas também poderão apontar quais marcadores futuros de TUs/EUA a serem usados ​​para determinar a gravidade da doença da F-ILD e, portanto, ser implementável clínico.