Bezpečnost a snášenlivost TG1050: Studie zjišťování dávek

Kritéria pro zařazení:

• 18 až 65 let včetně
• U pacientů musí být nedetekovatelné neutralizační protilátky proti adenoviru sérotyp 5 (Ad5) (POUZE ČÁST A)
• Negativní sérové ​​β-HCG (pouze pro ženy ve fertilním věku; ženy ve fertilním věku jsou definovány jako žena, která je po menopauze ≥ 2 roky nebo která měla hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků)
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat dvojitě účinné metody antikoncepce (např. dvě z následujících: hormonální antikoncepci, kondom nebo okluzivní čepici, nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), mužskou sterilizaci nebo skutečnou abstinenci) prostřednictvím 3 měsíce po posledním podání IMP; mužští pacienti musí souhlasit s používáním dvojitě účinné metody antikoncepce (např. dvě z následujících: hormonální antikoncepce, kondom nebo okluzivní čepice, IUD nebo IUS, mužská sterilizace nebo skutečná abstinence) během heterosexuálního styku s partnerkou schopnou otěhotnět během 3 měsíců po poslední aplikaci IMP
• V současné době se léčí monoinfekce HBV (jakékoli genotypy HBV) po dobu nejméně 2 let buď nukleosidovým analogem TDF nebo ENT
• Anamnéza HBV DNA < 20 IU/ml po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem a HBV DNA < 20 IU/ml při screeningu.
• HBsAg pozitivní
• HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní pacienti s infekcí HBV
• Kompenzované onemocnění jater; definovaný jako přímý nebo konjugovaný bilirubin ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, krevní destičky ≥ 150 000/mm3, sérový albumin ≥ 3,5 g/l a bez předchozí anamnézy klinické jaterní dekompenzace (např. ascites, ascites, varixové krvácení)
• ALT ≤ 1,5 x ULN. Vzhledem k jeho biologické variabilitě je retest parametru ALT povolen, pokud hodnota ALT při screeningu nepřekročí 10 % hodnoty 1,5 x ULN a jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti. V tomto případě může být opakovaný test ALT proveden nejpozději jeden měsíc po počátečním screeningovém testu ALT a musí být potvrzen do 2 týdnů. Hodnoty dvou opakovaných testů ALT musí být pod 1,5 x ULN, aby zahrnovaly pacienta. V případě opakovaného testu parametru ALT budou všechny hematologické a biochemické parametry přehodnoceny souběžně s druhým opakovaným testem ALT, aby bylo zajištěno, že stále odpovídají TG1050.02 kritéria způsobilosti.• Hemoglobin ≥ 10 g/l
• Clearance kreatininu > 50 ml/min
• Neutrofily ≥ 1 500/mm3
• Podepsaný, písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jakýmkoliv průkazem hepatocelulárního karcinomu nebo jiného karcinomu jater
• Pacienti s α-fetoproteinem > 50 ng/ml
• Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy Delta (HDV)
• Pacienti s a) anamnézou nebo prokázanou cirhózou, kteří měli jakoukoli biopsii prokazující cirhózu nebo jakýkoli schválený neinvazivní test svědčící pro cirhózu, jak je zdokumentováno v lékařských zdrojových dokumentech; NEBO b) jedno z následujících při screeningu: skóre přechodné elastografie ≥ 10,5 kPa NEBO skóre Fibrotest® Fibrosure® ≥ 0,48 a index poměru destiček aspartátaminotransferázy (APRI) ≥1. Poznámka: Pokud biopsie nebo neinvazivní test nebyl nikdy proveden nebo pokud biopsie nebo neinvazivní test byl proveden, ale neprokázal cirhózu, pak b) musí být při screeningu dodrženo
• Pacienti s anamnézou nekontrolovaného onemocnění štítné žlázy nebo abnormálními hladinami hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) při screeningu (definované jako < 0,8 × dolní hranice normy [LLN] nebo > 1,2 × ULN; pacienti jsou způsobilí s abnormálními hladinami TSH, pokud volný trijodtyronin ( FT3) a volný tyroxin (FT4) jsou v normálních mezích)
• Významná průvodní zdravotní porucha včetně aktivní systémové infekce nebo prokázané nebo suspektní imunosupresivní poruchy
• Imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně autoimunitní hepatitidy nebo již existujícího autoimunitního onemocnění nebo onemocnění zprostředkovaného protilátkami)
• Současná nebo anamnéza klinicky významného onkologického, plicního, jaterního, gastrointestinálního, renálního, kardiovaskulárního, metabolického, endokrinního, neurologického, hematologického onemocnění, transplantace velkých orgánů nebo jakékoli jiné závažné zdravotní poruchy, která by podle úsudku zkoušejícího mohla interferovat s pacientem léčbu nebo vyloučit účast pacienta v této studii; by měl být případ od případu projednán se sponzorem
• Těhotné nebo kojící ženy
• Předchozí léčba experimentálním produktem genové terapie nebo produktem genové terapie
• Předchozí účast na jiném výzkumném protokolu zahrnujícím zkoumaný léčivý přípravek (IMP) během 4 měsíců před injekcí TG1050/placeba
• Anamnéza zneužívání návykových látek, včetně zneužívání alkoholu, které by podle úsudku zkoušejícího považovalo pacienta za nevhodného pro účast ve studii
• Pacienti neschopní nebo ochotní splnit požadavky protokolu

Všechna klíčová kritéria pro zařazení a vyloučení zůstávají stejná pro pacienty v části A, kohortě MD a v části B studie s výjimkou následujících:

Pacienti s detekovatelnými nebo nedetekovatelnými anti-Ad5 neutralizačními protilátkami jsou způsobilí (tj. bez ohledu na jejich preimunitu vůči Ad5 nAb).