Sicurezza e tollerabilità di TG1050: uno studio di determinazione della dose

Criterio di inclusione:

• dai 18 ai 65 anni compresi
• I pazienti non devono essere rilevabili per la neutralizzazione degli anticorpi contro l'Adenovirus sierotipo 5 (Ad5) (SOLO PARTE A)
• β-HCG sierica negativa (solo per donne in età fertile; le donne in età non fertile sono definite come donne in postmenopausa da ≥ 2 anni o che hanno subito un'isterectomia, un'ovariectomia bilaterale o un'insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico)
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi doppi efficaci (ad esempio due dei seguenti: contraccezione ormonale, preservativo o cappuccio occlusivo, dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS), sterilizzazione maschile o vera astinenza) attraverso 3 mesi dopo l'ultima amministrazione IMP; i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia efficacia (ad esempio due dei seguenti: contraccezione ormonale, preservativo o cappuccio occlusivo, IUD o IUS, sterilizzazione maschile o vera astinenza) durante i rapporti eterosessuali con un partner in grado di rimanere incinta durante 3 mesi dopo l'ultima amministrazione IMP
• Attualmente in trattamento per la monoinfezione da HBV (qualsiasi genotipo HBV) da almeno 2 anni con l'analogo nucleos(t)ide TDF o ENT
• Una storia di HBV DNA <20 IU/mL per almeno 6 mesi prima dell'ingresso e HBV DNA <20 IU/mL allo screening.
• HBsAg positivo
• Pazienti HBeAg positivi o HBeAg negativi con infezione da HBV
• Malattia epatica compensata; definita come bilirubina diretta o coniugata ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, piastrine ≥ 150.000/mm3, albumina sierica ≥ 3,5 g/L e nessuna storia precedente di scompenso epatico clinico (p. es., ascite, ittero, encefalopatia, emorragia da varici)
• ALT ≤ 1,5 x ULN. A causa della sua variabilità biologica, è consentito ripetere il test del parametro ALT se il valore ALT allo screening non supera il 10% del valore 1,5 x ULN e tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti. In questo caso, il nuovo test dell'ALT può essere eseguito non più di un mese dopo il test iniziale di screening dell'ALT e deve essere confermato entro 2 settimane. I valori dei due test ripetuti dei dosaggi ALT devono essere inferiori a 1,5 x ULN per includere il paziente. In caso di nuovo test del parametro ALT, tutti i parametri ematologici e biochimici saranno rivalutati in parallelo al secondo nuovo test ALT per garantire che corrispondano ancora a TG1050.02 criteri di ammissibilità.• Emoglobina ≥ 10 g/L
• Clearance della creatinina > 50 ml/min
• Neutrofili ≥ 1.500/mm3
• Consenso informato firmato e scritto approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con qualsiasi evidenza di carcinoma epatocellulare o qualsiasi altro cancro al fegato
• Pazienti con α-fetoproteina > 50 ng/mL
• Pazienti con co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite Delta (HDV)
• Pazienti con a) storia medica o evidenza di cirrosi che hanno avuto una biopsia che mostri cirrosi o qualsiasi test non invasivo approvato indicativo di cirrosi come documentato nei documenti di origine medica; OPPURE b) uno dei seguenti allo screening: punteggio elastografia transitorio ≥ 10,5 kPa OPPURE un punteggio Fibrotest® Fibrosure® ≥ 0,48 e un indice del rapporto piastrinico dell'aspartato aminotransferasi (APRI) ≥1. Nota: se una biopsia o un test non invasivo non è mai stato eseguito o se una biopsia o un test non invasivo è stato eseguito ma non ha mostrato cirrosi, allora b) deve essere seguito allo screening
• Pazienti con una storia di malattia tiroidea incontrollata o livelli anormali di ormone stimolante la tiroide (TSH) allo screening (definiti come <0,8 × limite inferiore della norma [LLN] o > 1,2 × ULN; i pazienti sono idonei con livelli anormali di TSH se la triiodotironina libera ( FT3) e tiroxina libera (FT4) rientrano nei limiti normali)
• Disturbo medico concomitante significativo inclusa infezione sistemica attiva o disturbo immunosoppressivo comprovato o sospetto
• Anamnesi di immunodeficienza o malattia autoimmune (inclusa epatite autoimmune o malattia autoimmune o mediata da anticorpi preesistente)
• Attuale o anamnesi di malattia oncologica, polmonare, epatica, gastrointestinale, renale, cardiovascolare, metabolica, endocrina, neurologica, ematologica clinicamente significativa, trapianto di organi importanti o qualsiasi altro disturbo medico importante che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con il paziente trattamento o precludere la partecipazione del paziente a questo studio; dovrebbe essere discusso caso per caso con lo Sponsor
• Donne incinte o che allattano
• Precedente trattamento con un prodotto di terapia genica sperimentale o un prodotto di terapia genica
• Precedente partecipazione a un altro protocollo di ricerca che coinvolge un medicinale sperimentale (IMP) entro 4 mesi prima dell'iniezione di TG1050/placebo
• Storia di abuso di sostanze, compreso l'abuso di alcol che, a giudizio dello sperimentatore, riterrebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
• Pazienti incapaci o non disposti a rispettare i requisiti del protocollo

Tutti i criteri chiave di inclusione ed esclusione rimangono gli stessi per i pazienti nella Parte A, Coorte MD e nella Parte B dello studio, ad eccezione di quanto segue:

Sono idonei i pazienti con anticorpi neutralizzanti anti-Ad5 rilevabili o non rilevabili (ad es. indipendentemente dalla loro pre-immunità ad Ad5 nAb).