Studie fáze II s avelumabem u pacientů s recidivujícím nebo progresivním osteosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku > 12 let, ale < 50 let v době zařazení.
• Pacienti musí mít histologickou verifikaci osteosarkomu při počáteční diagnóze nebo relapsu.
• Pacienti museli mít známky relapsu, progrese nebo se stali refrakterními na konvenční léčbu.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, dokumentované klinickými, radiografickými nebo histologickými kritérii. Onemocnění musí být dvourozměrně měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ≥ 50 podle Karnofského škály pro pacienty ve věku > 16 let a Lanského škály pro pacienty ≤ 16 let.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 6 týdnů.

• Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

  1. Myelosupresivní chemoterapie: nesmí být podána do 3 týdnů od vstupu do této studie.
  2. Biologické (antineoplastické činidlo): minimálně 7 dní od ukončení léčby biologickým přípravkem.
  3. Imunoterapie: od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku nebo jakýkoli jiný typ imunoterapie (např. terapie T lymfocyty chimérického antigenního receptoru (CAR).
  4. Radiační terapie (RT): ≥ 2 týdny pro lokální paliativní RT (malý port); ≥ 6 měsíců musí uplynout, pokud předcházela kraniospinální RT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout ≥ 6 týdnů.

• Požadavky na funkci orgánů:

  1. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

     • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nezávislé na transfuzi)
     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)

  2. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

     • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 NEBO

     • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví následovně: (prahové hodnoty kreatininu byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR).

       • Věk je: 12 až <13 let, pak maximální kreatinin je 1,2 mg/DL pro muže a ženy.
       • Věk je: 13 až <16 let, pak maximální kreatinin je 1,5 mg/DL pro muže a 1,4 mg/DL pro ženy.
       • Věk je: ≥16 let, pak maximální kreatinin je 1,7 mg/DL pro muže a 1,4 mg/DL pro ženy.

  3. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (IULN) pro věk
     • ALT (SGPT) a AST (SGOT) < 2,5 x IULN pro věk (nebo < 5 x IULN u pacientů s prokázaným metastatickým onemocněním jater)
     • Sérový albumin > 2 g/dl
  4. Sérová lipáza ≤ horní hranice normálu (IULN).
  5. Pacienti musí mít zdokumentovanou pulzní oxymetrii ≥ 92 % na vzduchu v místnosti.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zařazení.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní a mají reprodukční potenciál, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody v průběhu studie a po dobu alespoň 60 dnů po posledním podání léčby avelumabem. Abstinence je přijatelná forma antikoncepce.
• Pacienti v současné době nesmějí používat jiné zkoumané látky.
• Pacienti v současné době nesmí používat jiné protirakovinné látky.
• Pacienti musí být podle názoru zkoušejícího schopni dodržovat bezpečnostní monitorování studie.
• Písemný, informovaný souhlas a souhlas podle pokynů Institutional Review Board, NCI, FDA a OHRP.

Kritéria vyloučení:

• Metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
• Pacientovi, který byl očkován do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií, je zakázáno kromě podávání inaktivovaných vakcín.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3).
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association , viz Příloha II), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Pacienti s aktivním průjmem > CTCAE v4.03 stupeň 2.
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo aktivně kojící.
• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anti-PD1 nebo anti-PD-L1. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-CTLA-4 terapii (např. ipilimumab) jsou způsobilí ke studiu.