VX15/2503 v kombinaci s avelumabem u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (CLASSICAL-Lung)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk > 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii, včetně čerstvých biopsií nádoru.
3. Histologicky nebo cytologicky prokázané pokročilé (stadium IIIB/IV) subjekty NSCLC. Subjekty ve fázi eskalace dávky musí být naivní imunoterapií.

4. i. Subjekty ve fázi eskalace dávky musí buď progredovat, nebo odmítnout standardní terapii první linie. Subjekty s méně než 3 liniemi předchozí paliativní systémové protirakovinné terapie jsou způsobilé.

   ii. Subjekty ve fázi rozšiřování dávky musí postoupit minimálně ve 2 cyklech standardní péče chemoterapie na bázi platiny s imunoterapií nebo bez imunoterapie, standardní péče imunoterapie bez chemoterapie nebo musí mít odmítnuté možnosti první linie léčby standardní péče. Subjekty s méně než 3 liniemi předchozí paliativní systémové protirakovinné terapie jsou způsobilé.

5. Subjekty dříve léčené systémovou adjuvantní/neoadjuvantní terapií, jinou než imunoterapie, jsou také způsobilé pro fázi eskalace dávky. Subjekty dříve léčené standardní péčí systémovou adjuvantní/neoadjuvantní terapií jsou také způsobilé pro fázi expanze dávky.
6. Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1.
7. Dostupnost archivního nebo čerstvého vzorku nádoru, který je vhodný pro analýzu. Přijatelné vzorky musí být získány pomocí biopsie jádrové jehly nebo excizní biopsie. Vzorky, které byly získány pomocí aspirace jemnou jehlou, nejsou přijatelné.
8. Nádorová léze přístupná pro biopsii po zahájení léčby. (Poznámka: tato léze by měla být oddělena od měřitelných lézí, které budou použity pro hodnocení odpovědi.)
9. Stav výkonu ECOG (PS) skóre 0-1.
10. Ejekční frakce levé komory > 50 %
11. Nádory postrádají mutace aktivujícího receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), ROS-1 nebo přeuspořádání ALK (není vyžadováno žádné testování EGFR nebo ALK, pokud má subjekt mutaci KRAS nebo histologii dlaždicových buněk).

12. Má adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin a jater na základě laboratorních testů:

    • Absolutní počet neutrofilů > 1500/µL
    • Počet krevních destiček > 100 x 103/ul
    • Hemoglobin > 9 g/dl, transfuze povolena
    • Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (nebo < 3 x ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem)
    • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě výpočtu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcrofta-Gaulta
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
13. Vysoce účinná antikoncepce (tj. metody s mírou selhání menší než 1 % ročně) u mužů i žen, pokud existuje riziko početí (Poznámka: Účinky zkušební léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, definované v dodatku 9.3 protokolu, nebo jak je stanoveno v národních nebo místních směrnicích. Vysoce účinná antikoncepce musí být používána po dobu trvání zkušební léčby a nejméně po dobu 60 dnů po ukončení zkušební léčby nebo 6 měsíců po ukončení chemoterapie [nebo podle označení]. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie s jakoukoli protilátkou nebo lékem zaměřeným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický T lymfocytární antigen-4 pouze ve fázi eskalace dávky.
2. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné.
3. Souběžná protinádorová léčba během 28 dnů před zahájením zkušební léčby (např.
4. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením zkušební léčby (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie); nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
5. Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresiva (jako jsou steroidy), by měly být tyto léky vysazeny před zahájením zkušební léčby (s výjimkou subjektů s nedostatečností nadledvin, kteří mohou pokračovat v podávání kortikosteroidů ve fyziologické substituční dávce odpovídající ≤ 10 mg prednisonu denně ). Poznámka: Předchozí nebo pokračující podávání systémových steroidů pro zvládnutí akutního alergického jevu je přijatelné, pokud se předpokládá, že podávání steroidů bude dokončeno za 14 dní nebo že denní dávka po 14 dnech bude ≤10 mg za den prednisonu nebo ekvivalentu.
6. Předchozí zhoubná onemocnění jiná než cílová malignita, která má být vyšetřena v této studii za posledních 5 let (s výjimkou adekvátně léčených nemelanomových kožních karcinomů, karcinomu in situ kůže, močového měchýře, děložního čípku, tlustého střeva/rekta, prsu nebo prostaty ) ledaže by bylo dosaženo úplné remise bez další recidivy alespoň 2 roky před vstupem do studie a subjekt byl považován za vyléčený, aniž by byla vyžadována nebo se nepředpokládalo, že bude vyžadována žádná další terapie.
7. Rychle progredující onemocnění (tj. progrese onemocnění před nebo v době prvního hodnocení nádoru, 8 - 12 týdnů po zahájení systémové protinádorové léčby).
8. Skóre stavu výkonu ECOG ≥ 2.
9. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
10. Pneumonitida nebo jiné intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
11. Aktivní nebo v anamnéze jakékoli autoimunitní onemocnění včetně kolitidy a zánětlivého onemocnění střev (vhodní jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu) nebo imunodeficity.
12. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studie je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (např. inaktivované vakcíny proti chřipce).
13. Významná akutní nebo chronická infekce zahrnující mimo jiné: Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (definovaná jako pozitivní HBV povrchový antigen a pozitivní protilátka proti HBV s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní protilátka na jádro HBV samotná s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní HCV protilátka s reflex na pozitivní HCV RNA).
14. Malignita centrálního nervového systému, známá přítomnost neléčených nebo symptomatických metastáz do CNS. Subjekty s léčenými metastázami v mozku musí být stabilní a bez steroidů a antikonvulziv alespoň 1 měsíc před zahájením studijní léčby. Subjekty s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měly mít před vstupem do studie CT/MRI mozku.
15. Anamnéza přecitlivělosti na jiné humanizované monoklonální protilátky.
16. Významné kardiovaskulární onemocnění (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením do studie) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu / aktivní intervence, korigovaný QT interval [QTc] prodloužení >= 470 ms a/nebo předchozí diagnóza vrozeného syndromu dlouhého QT.
17. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
18. Současné zneužívání alkoholu nebo drog.
19. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
20. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
21. Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma), který by podle názoru zkoušejícího mohl zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě nebo zmást interpretaci hodnocení studie.
22. Neschopnost dodržet plán návštěv nebo jiné požadavky protokolu.