Chemoterapie pembrolizumabem a gemcitabinem u leiomyosarkomu a nediferencovaného pleomorfního sarkomu (GEMMK)

Toto je dvoudílná, fáze I, studie eskalace dávky a expanze dávky v jediném centru ke stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky pembrolizumabu v kombinaci s různými úrovněmi dávek gemcitabinu s pevnou dávkou u pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým nebo inoperabilním leiomyosarkomem a nediferencovaným pleomorfním sarkom (UPS), u kterých je monoterapie gemcitabinem považována za vhodnou, nebo u pacientů s dříve léčeným leiomyosarkomem a nediferencovaným pleomorfním sarkomem, s výjimkou gemcitabinu, s progresí onemocnění dokumentovanou během 12 týdnů před zařazením.

V kohortě s eskalací dávky (část A) bude maximálně 18 pacientů a počáteční dávkou bude gemcitabin s fixní dávkou (FDR) 800 mg/m2 v den 1 a 8 z 21denních cyklů v kombinaci 200 mg pembrolizumabu podávaného jako infuze v den 1 každé 3 týdny. Do každé dávkové kohorty budou zařazeni minimálně tři a maximálně šest hodnotitelných pacientů a každý pacient bude nadále dostávat léčebné cykly gemcitabinu v kombinaci s pembrolizumabem tak dlouho, dokud bude podle názoru zkoušejícího odvodit klinický přínos a nadále splňuje kritéria pro opakovanou léčbu. Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo je zastavena z důvodu toxicity. U pacientů se SD nebo odpovědí, kteří přestanou užívat gemcitabin pro toxicitu před dokončením 6 cyklů kombinované terapie, bude možnost pokračovat v podávání samotného pembrolizumabu. Během fáze eskalace dávky bude hodnocena bezpečnost, snášenlivost, biologická a klinická aktivita a bude stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD).

Skupina MTD (část B) bude poté rozšířena na celkem 12 pacientů, aby bylo možné dále vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost této dávky a předběžně posoudit odpověď na terapii.

Před zahájením léčby bude odebrána povinná biopsie nádoru pro testování před léčbou na expresi PD-L1, imunofenotypizaci a rozsah a lokalizaci lymfocytů infiltrujících nádor a po 3 cyklech terapie pro analýzu potenciálních markerů odpovědi nádoru na post- léčebná tkáň. Budou odebrány další povinné krve pro analýzu potenciálních cirkulujících imunitních markerů. Bude také shromažďován genetický materiál pacientů pro analýzu potenciálních markerů nádorové odpovědi a budoucí farmakogenetické analýzy. Poskytnutí genetického materiálu není pro účast v hlavní studii povinné.

Část A: Kohorta s eskalací dávky

Část A bude fáze eskalace dávky. Dávky gemcitabinu budou eskalovány (nebo deeskalovány), dokud nebude dosaženo netolerované dávky (NTD) a není definována maximální tolerovaná dávka (MTD). V rámci návrhu 3+3 založeného na pravidlech toxicity bude přijato maximálně 18 pacientů do kohort po 3 až 6 pacientech. Celkový počet pacientů bude záviset na počtu eskalací dávek a pozorovaných toxicitách.

Počáteční dávka (úroveň dávky 1) bude 800 mg/m2 FDR gemcitabinu podávaná 120minutovou IV infuzí v den 1 a den 8 každého 3týdenního cyklu (viz Odůvodnění výběru počátečních dávek). Pembrolizumab bude podáván jako 200 mg IV infuze v den 1 po infuzi FDR gemcitabinu. Infuze pembrolizumabu se budou opakovat každé 3 týdny. Každá kohorta s eskalací dávky se bude skládat z minimálně tří a maximálně šesti pacientů.

Toxicita omezující dávku je definována jako:

• Neutropenie <0,5 x 109/l po dobu >5 dnů. To musí být potvrzeno opakovanými krevními testy v Royal Marsden Hospital do 6 dnů od diagnózy neutropenie.
• Febrilní neutropenie podle definice ESMO (>38,3 °C nebo dvě po sobě jdoucí měření >38,0 °C po dobu 2 hodin a absolutní počet neutrofilů (ANC) <0,5 x 109/l nebo se očekává pokles pod <0,5 x 109/l )
• Trombocytopenie <25 x 109/l.
• Jakákoli nehematologická toxicita CTCAE stupně 3 nebo 4, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná.

Toxicita uvedená výše musí být podle názoru zkoušejícího pravděpodobně kauzálně spojena s podáváním gemcitabinu.

V nepravděpodobném případě, že se při navrhované počáteční dávce objeví toxicita omezující dávku (DLT) a tato dávka je považována za netolerovatelnou, bude přijata druhá kohorta pacientů a dávka 600 mg/m2 (úroveň dávky -1). Pokud není zdokumentována toxicita limitující dávku (DLT), dávka gemcitabinu FDR bude zvýšena na 1000 mg/m2 a následně na 1200 mg/m2, pokud DLT nezažili 2 nebo více pacientů v jedné kohortě.

Pokud první pacient nezaznamená toxicitu limitující dávku do 14. dne prvního léčebného cyklu, mohou být zařazeni další dva pacienti. Aby bylo možné rozhodnout o zvýšení dávky, musí tři pacienti dokončit jeden úplný cyklus léčby (do 21. dne cyklu 1).

Pokud jeden z prvních tří pacientů v kohortě prodělá DLT během prvního cyklu, kohorta se rozšíří na šest pacientů. Pokud 2/3 nebo 2/6 pacientů v kohortě zažije DLT během prvního cyklu, bude tato dávka považována za netolerovatelnou, nedojde k žádnému dalšímu zvyšování dávek a rozšíření kohorty o další nejnižší dávku (předpokládaná maximální tolerovaná dávka - MTD) začne. Při rozhodování o zvýšení dávky budou brány v úvahu pouze toxicity vyskytující se během prvního léčebného cyklu.

Pokud pacient odstoupí nebo je stažen z jiných důvodů než DLT před dokončením cyklu 1, bude pacient nahrazen.

Část B: Skupina s maximální tolerovanou dávkou

Bude přijato celkem 12 dalších pacientů a budou jim podávány dávky v MTD uvedeném v části A, aby byla zajištěna snášenlivost a biologická aktivita gemcitabinu v kombinaci s pembrolizumabem a také pro předběžné posouzení odpovědi na terapii.

Hodnocení odpovědi nádoru bude podle kritérií RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Pokyny RECIST v1.1 pro měřitelné, neměřitelné, cílové a necílové léze a kritéria objektivní odpovědi nádoru (kompletní odpověď, částečná odpověď, stabilní onemocnění nebo progrese onemocnění) jsou uvedeny v příloze.

Všem pacientům bude provedeno zobrazení na konci 3. a 6. cyklu. Po cyklu 6 bude hodnocení RECIST provedeno na konci každého třetího cyklu po dobu trvání celé studie nebo častěji, pokud to zkoušející bude považovat za nutné.