Chemotherapie mit Pembrolizumab und Gemcitabin bei Leiomyosarkom und undifferenziertem pleomorphem Sarkom (GEMMK)

Dies ist eine zweiteilige Phase-I-Studie zur Dosiseskalation und Dosiserweiterung an einem Zentrum, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Pembrolizumab in Kombination mit unterschiedlichen Dosierungen von Gemcitabin mit fester Dosisrate bei Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem oder inoperablem Leiomyosarkom und undifferenziertem Pleomorphie zu ermitteln Sarkom (UPS), für die eine Gemcitabin-Monotherapie als geeignet erachtet wird, oder bei Patienten mit vorbehandeltem Leiomyosarkom und undifferenziertem pleomorphem Sarkom, ausgenommen Gemcitabin, mit dokumentierter Krankheitsprogression in den 12 Wochen vor der Einschreibung.

Es werden maximal 18 Patienten in der Dosiseskalationskohorte (Teil A) sein und die Anfangsdosis wird eine feste Dosisrate (FDR) Gemcitabin von 800 mg/m2 an Tag 1 und 8 von 21-tägigen Zyklen in Kombination von 200 sein mg Pembrolizumab als Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen. Es werden mindestens drei und höchstens sechs auswertbare Patienten pro Dosiskohorte aufgenommen, und jeder Patient erhält weiterhin Behandlungszyklen mit Gemcitabin in Kombination mit Pembrolizumab, solange er/sie nach Meinung des Prüfarztes abgeleitet wird klinischen Nutzen und erfüllt weiterhin die Kriterien für eine erneute Behandlung. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Krankheit fortschreitet oder aufgrund von Toxizität abgebrochen wird. Es wird eine Option geben, Pembrolizumab allein bei Patienten mit SD oder Ansprechen fortzusetzen, die Gemcitabin wegen Toxizität absetzen, bevor sie 6 Zyklen der Kombinationstherapie abgeschlossen haben. Während der Dosiseskalationsphase werden Sicherheit, Verträglichkeit, biologische und klinische Aktivität bewertet und die maximal tolerierte Dosis (MTD) festgelegt.

Die MTD-Kohorte (Teil B) wird dann auf insgesamt 12 Patienten erweitert, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Dosis weiter zu bewerten und das Ansprechen auf die Therapie vorläufig zu beurteilen.

Vor Beginn der Behandlung wird eine obligatorische Tumorbiopsie entnommen, um vor der Behandlung auf PD-L1-Expression, Immunphänotypisierung und Ausmaß und Lokalisation tumorinfiltrierender Lymphozyten zu testen, und nach 3 Therapiezyklen zur Analyse potenzieller Marker für das Ansprechen des Tumors nach der Behandlung. Behandlungsgewebe. Zur Analyse potenziell zirkulierender Immunmarker werden zusätzliche obligatorische Blutproben entnommen. Genetisches Patientenmaterial wird auch zur Analyse potenzieller Marker für das Ansprechen des Tumors und für zukünftige pharmakogenetische Analysen gesammelt. Die Bereitstellung von genetischem Material ist für die Teilnahme an der Hauptstudie nicht verpflichtend.

Teil A: Dosiseskalationskohorte

Teil A wird die Dosiseskalationsphase sein. Gemcitabin-Dosen werden eskaliert (oder deeskaliert), bis die nicht tolerierte Dosis (NTD) erreicht und eine maximal tolerierte Dosis (MTD) definiert ist. Maximal 18 Patienten werden in Kohorten von 3 bis 6 Patienten im Rahmen eines auf Toxizitätsregeln basierenden 3+3-Designs rekrutiert. Die Gesamtzahl der Patienten hängt von der Anzahl der beobachteten Dosiserhöhungen und Toxizitäten ab.

Die Anfangsdosis (Dosisstufe 1) beträgt 800 mg/m2 FDR-Gemcitabin, verabreicht als 120-minütige IV-Infusion an Tag 1 und Tag 8 jedes 3-wöchigen Zyklus (siehe Begründung für die Wahl der Anfangsdosis). Pembrolizumab wird als intravenöse Infusion von 200 mg an Tag 1 nach der Infusion von FDR-Gemcitabin verabreicht. Pembrolizumab-Infusionen werden alle 3 Wochen wiederholt. Jede Dosiseskalationskohorte besteht aus mindestens drei und höchstens sechs Patienten.

Eine dosislimitierende Toxizität ist definiert als:

• Neutropenie < 0,5 x 109/l für > 5 Tage. Dies muss durch wiederholte Bluttests im Royal Marsden Hospital innerhalb von 6 Tagen nach der Diagnose der Neutropenie bestätigt werden.
• Febrile Neutropenie gemäß ESMO-Definition (> 38,3 °C oder zwei aufeinanderfolgende Messwerte von > 38,0 °C für 2 Stunden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 0,5 x 109/l oder ein erwarteter Abfall unter < 0,5 x 109/l )
• Thrombozytopenie < 25 x 109/l.
• Jede nicht-hämatologische Toxizität des CTCAE-Grades 3 oder 4, die nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant ist.

Die oben aufgeführten Toxizitäten müssen nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Verabreichung von Gemcitabin stehen.

In dem unwahrscheinlichen Fall, dass bei der vorgeschlagenen Anfangsdosis eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt und diese Dosis als nicht tolerierbar erachtet wird, wird eine zweite Kohorte von Patienten rekrutiert und eine Dosis von 600 mg/m2 (Dosisstufe -1) verabreicht. Wenn keine dosislimitierende Toxizität (DLT) dokumentiert ist, wird die FDR-Gemcitabin-Dosis auf 1000 mg/m2 und anschließend auf 1200 mg/m2 eskaliert, es sei denn, bei 2 oder mehr Patienten in einer einzelnen Kohorte war eine DLT aufgetreten.

Wenn der erste Patient bis Tag 14 des ersten Behandlungszyklus keine dosislimitierende Toxizität aufweist, können zwei weitere Patienten aufgenommen werden. Drei Patienten müssen einen vollständigen Behandlungszyklus (bis Tag 21 von Zyklus 1) absolvieren, damit eine Dosiseskalationsentscheidung getroffen werden kann.

Wenn einer der ersten drei Patienten einer Kohorte während des ersten Zyklus eine DLT erleidet, wird die Kohorte auf sechs Patienten erweitert. Wenn 2/3 oder 2/6 Patienten in einer Kohorte während des ersten Zyklus eine DLT erleiden, wird diese Dosis als nicht tolerierbar betrachtet, es werden keine weiteren Dosiseskalationen vorgenommen und die Kohorte wird um die nächstniedrigere Dosis (die angenommene maximal verträgliche Dosis – MTD) erweitert. wird beginnen. Bei Entscheidungen zur Dosiseskalation werden nur Toxizitäten berücksichtigt, die während des ersten Behandlungszyklus auftreten.

Wenn ein Patient aus anderen Gründen als DLT vor Abschluss von Zyklus 1 zurücktritt oder aus anderen Gründen zurückgezogen wird, wird der Patient ersetzt.

Teil B: Kohorte mit maximal tolerierter Dosis

Insgesamt 12 weitere Patienten werden rekrutiert und mit der in Teil A identifizierten MTD dosiert, um die Verträglichkeit und biologische Aktivität von Gemcitabin in Kombination mit Pembrolizumab sicherzustellen und das Ansprechen auf die Therapie vorläufig zu beurteilen.

Die Bewertung des Tumoransprechens erfolgt gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Die RECIST v1.1-Richtlinien für messbare, nicht messbare, Ziel- und Nicht-Zielläsionen und die objektiven Tumoransprechkriterien (vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen, stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) sind im Anhang aufgeführt.

Bei allen Patienten wird am Ende des 3. und 6. Zyklus eine Bildgebung durchgeführt. Nach Zyklus 6 wird die RECIST-Bewertung am Ende jedes dritten Zyklus für die Dauer der gesamten Studie oder häufiger durchgeführt, wenn dies vom Prüfarzt als notwendig erachtet wird.