Vliv deferoxaminu na rychlost hojení ran u pacientů s diabetem vředů na nohou (DEFEHU)

Diabetes dosahuje epidemických rozměrů a předpokládá se, že v roce 2025 postihne 300 milionů lidí na celém světě. Chronické komplikace diabetu představují hlavní problém moderní terapie diabetu a stalo se prioritou dále charakterizovat jejich patofyziologické mechanismy pro vývoj nových racionálních terapeutických strategií. Je velmi nutné identifikovat další mechanismy, které přispívají k rozvoji chronických komplikací diabetu. Dnešní strategie zaměřené na zlepšení hladiny glukózy v krvi mají omezenou účinnost především proto, že při použití v optimálním terapeutickém rozmezí vyvolávají hypoglykémii. Je proto důležité vyvinout další terapeutické strategie, které mohou kompenzovat relativně neúčinnou kontrolu glykémie. Existují další příklady, kdy se strategie „přemýšlení z krabice“, jako je léčba hypertenze, ukázaly být přinejmenším stejně účinné jako kontrola glukózy pro snížení nemocnosti a mortality u pacientů s diabetem.

Diabetická ulcerace nohou představuje velký medicínský, sociální a ekonomický problém. Celoživotní riziko vzniku vředu na nohou u osoby s diabetem je 25 % a má se za to, že každých 30 sekund je na světě kvůli cukrovce ztracena jedna dolní končetina. Po tomto stavu také následuje vysoká 5letá mortalita, která se odhaduje na 45 % po ulceraci a 79 % po amputaci. Mortalita pacientů s DFU je horší než mortalita pacientů s mnoha běžnými nádory.

Současná klinická léčba pacientů s DFU je omezená a v důsledku toho 40 % vředů stále není zhojeno ani po jednom roce léčby. Tato omezená účinnost současné terapie je důsledkem relativně špatného pochopení patofyziologie této komplikace. I když se zdá, že dlouhodobé vystavení tkání hyperglykémii je primárním příčinným faktorem chronických komplikací diabetu, v poslední době se stále více ukazuje, že hypoxie hraje důležitou roli u všech komplikací diabetu a zvláště u chronických diabetických ran. Nízká koncentrace kyslíku je důsledkem buď nedostatečného krevního zásobení v důsledku funkčního oběhového deficitu, mikro- a makrovaskulárního onemocnění, ale také špatné lokální difúze kyslíku v důsledku lokálního edému.

Adaptivní reakce buněk na hypoxii jsou zprostředkovány hypoxií indukovatelným faktorem 1 (HIF), což je heterodimerní transkripční faktor složený ze dvou podjednotek, HIF-1 alfa a HIF-1 alfa, z nichž obě jsou konstitutivně exprimovány v savčích buňkách. Regulace aktivity HIF-1 je kriticky závislá na degradaci podjednotky HIF-1 alfa v normoxii. Molekulárním základem jeho degradace je O2 dependentní hydroxylace alespoň jednoho ze dvou prolinových zbytků v kyslíkově závislé degradační doméně (ODDD) HIF 1-alfa specifickými Fe 2+-, oxoglutarát dependentními prolyl 4-hydroxylázami (HIF hydroxylázami) . V této formě se HIF-1 alfa váže na von Hippel-Lindauův (VHL) tumor supresorový protein, který působí jako E3 ubikvitin ligáza a cílí HIF-1 alfa na proteasomální degradaci (nedávno přezkoumáno).

Za hypoxických podmínek je HIF-1alfa stabilizován proti degradaci a váže se na HRE (hypoxické responzivní prvky) a up-reguluje řadu genů zapojených do angiogeneze (jako je VEGF, angiopoetin-2, -4), glykolytického energetického metabolismu, buněčné proliferace a přežití, které umožňuje buňkám přizpůsobit se snížení dostupnosti kyslíku. Stejné indukce a aktivace HIF-1 lze dosáhnout inhibicí degradujících enzymů (HIF hydroxyláz) látkami, které soutěží s jejich kofaktory, tj. železem nebo oxoglutarátem. Deferoxamin je látka, která stabilizuje a aktivuje HIF-1 chelátováním železa.

HIF-1 alfa hraje klíčovou roli při hojení ran a jeho exprese ve vícestupňovém procesu normálního hojení ran byla dobře charakterizována. V podstatě je HIF-1 alfa nezbytný pro expresi mnoha angiogenních růstových faktorů, buněčnou motilitu a nábor endoteliálních progenitorových buněk (EPC).

Předchozí studie ukázaly, že hyperglykémie zhoršuje stabilitu a funkci HIF-1 alfa. Nízké hladiny exprese HIF-1 alfa byly také nalezeny v biopsiích vředů na nohou u pacientů s diabetem. Hypotézou je, že defekt hojení ran přítomný u diabetu je způsoben inhibicí HIF-1. Tento koncept byl prokázán ukázáním, že lokální aktivace HIF-1 buď dvěma strukturně odlišnými inhibitory HIF-hydroxyláz (deferoxamin a DMOG) nebo přímým adenovirem zprostředkovaným přenosem stabilního HIF do ran je následována zlepšením hojení ran u diabetických myší ( db/db) navzdory chronické hyperglykémii. Lokální aktivace HIF indukuje několik klíčových procesů pro hojení ran, jako je nábor EPC, angiogeneze, migrace buněk. Stejné zlepšení hojení ran bylo zaznamenáno použitím jiných metod k indukci HIF v ranách na různých zvířecích modelech.

Tato studie je plánována ke zkoumání účinnosti lokální stimulace HIF pro zlepšení hojení ran u pacientů s DFU. Navrhuje se použít lokálně aplikovaný deferoxamin, který je jediným induktorem HIF, který je schválen pro klinické použití a již byl testován a prokázána jeho účinnost na zvířecích modelech zhoršeného diabetu na rychlost hojení ran. Navržená dávka byla vyhodnocena jako nejúčinnější v předběžných experimentech prováděných na db/db myších.