Effekt af deferoxamin på sårhelingshastigheden hos patienter med diabetes fodsår (DEFEHU)

Diabetes er ved at nå epidemiske proportioner og forventes at påvirke 300 millioner mennesker verden over i 2025. Kroniske komplikationer af diabetes repræsenterer hovedbekymringen for den moderne behandling af diabetes, og det er blevet en prioritet at karakterisere deres patofysiologiske mekanismer yderligere for at udvikle nye rationelle terapeutiske strategier. Det er et stort behov for at identificere yderligere mekanismer, der bidrager til udviklingen af ​​kroniske komplikationer af diabetes. Dagens strategier, der sigter mod at forbedre blodsukkerniveauerne, har begrænset effektivitet, hovedsagelig fordi de inducerer hypoglykæmi, når de anvendes i det optimale terapeutiske område. Det er derfor vigtigt at udvikle yderligere terapeutiske strategier, der kan kompensere for den relative ineffektive blodsukkerkontrol. Der er andre eksempler, hvor "out-of-the-box-tænkning"-strategier, såsom behandling af hypertension, har vist sig at være mindst lige så effektive som glukosekontrol til at reducere sygelighed og dødelighed hos patienter med diabetes.

Diabetisk fodsår udgør et stort medicinsk, socialt og økonomisk problem. Livstidsrisikoen for en person med diabetes for at udvikle et fodsår er 25 %, og det antages, at hvert 30. sekund går en underekstremitet tabt i verden på grund af diabetes. Tilstanden efterfølges også af en høj 5 års dødelighed, som er blevet estimeret til at være 45 % efter ulceration og 79 % efter amputation. Dødeligheden for patienter med DFU er værre end dødeligheden hos patienter med mange almindelige kræftformer.

Den nuværende kliniske behandling af patienter med DFU er begrænset, og som følge heraf er 40 % af sårene stadig ikke helet efter et års behandling. Denne begrænsede effektivitet af den foreliggende terapi er konsekvensen af ​​den relativt dårlige forståelse af patofysiologien af ​​denne komplikation. Selvom langvarig eksponering af væv for hyperglykæmi synes at være den primære årsagsfaktor for kroniske komplikationer af diabetes, er det for nylig blevet mere og mere tydeligt, at hypoxi spiller en vigtig rolle i alle diabeteskomplikationer og især i kroniske diabetiske sår. En lav iltkoncentration er konsekvensen af ​​enten mangelfuld blodtilførsel på grund af funktionel kredsløbssvigt, mikro- og makrovaskulær sygdom men også af dårlig lokal diffusion af ilten på grund af lokalt ødem.

Adaptive reaktioner fra celler på hypoxi medieres af den hypoxi-inducerbare faktor 1 (HIF), som er en heterodimer transkriptionsfaktor sammensat af to underenheder, HIF-1 alfa og HIF-1 alfa, som begge er konstitutivt udtrykt i pattedyrsceller. Regulering af HIF-1-aktivitet er kritisk afhængig af nedbrydningen af ​​HIF-1 alfa-underenheden i normoxia. Det molekylære grundlag for dets nedbrydning er O2-afhængig hydroxylering af mindst én af de to prolinrester i det oxygenafhængige nedbrydningsdomæne (ODDD) af HIF 1-alfa med specifikke Fe 2+-, oxoglutaratafhængige prolyl-4-hydroxylaser (HIF-hydroxylaser) . I denne form binder HIF-1 alfa til von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorproteinet, der fungerer som en E3 ubiquitin-ligase og målretter HIF-1 alfa til proteasomal nedbrydning (for nylig gennemgået).

Under hypoxiske forhold stabiliseres HIF-1alfa mod nedbrydning og binder til HRE (hypoxisk responsive elementer) og opregulerer en række gener involveret i angiogenese (såsom VEGF, angiopoietin-2, -4), glykolytisk energimetabolisme, celleproliferation og overlevelse, som gør det muligt for cellerne at tilpasse sig til reduktion i ilttilgængeligheden. Den samme induktion og aktivering af HIF-1 kan opnås ved at hæmme de nedbrydende enzymer (HIF-hydroxylaser) med stoffer, der konkurrerer med deres cofaktorer, dvs. jern eller oxoglutarat. Deferoxamin er et sådant stof, som stabiliserer og aktiverer HIF-1 ved at chelatere jern.

HIF-1 alfa spiller en central rolle i sårheling, og dets udtryk i flertrinsprocessen med normal sårheling er blevet velkarakteriseret. I det væsentlige er HIF-1 alfa nødvendig for ekspression af flere angiogene vækstfaktorer, cellemotilitet og rekruttering af endotelstamceller (EPC).

Tidligere undersøgelser har vist, at hyperglykæmi forringer HIF-1 alfas stabilitet og funktion. Lave niveauer af HIF-1 alfa-ekspression blev også fundet i fodsårbiopsier hos patienter med diabetes. Hypotesen er, at sårhelingsdefekten ved diabetes skyldes en hæmning af HIF-1. Dette koncept er blevet demonstreret ved at vise, at lokal aktivering af HIF-1 enten af ​​to strukturelt forskellige HIF-hydroxylasehæmmere (deferoxamin og DMOG) eller ved direkte adenovirusmedieret overførsel af stabil HIF i sår efterfølges af forbedring af sårheling hos diabetiske mus ( db/db) på trods af kronisk hyperglykæmi. Den lokale aktivering af HIF inducerer adskillige pivotale processer til sårheling, såsom rekruttering af EPC'erne, angiogenese, cellemigration. Samme forbedring af sårheling blev registreret ved hjælp af andre metoder til at inducere HIF i sårene i forskellige dyremodeller.

Denne undersøgelse er planlagt til at undersøge effektiviteten af ​​den lokale stimulering af HIF til at forbedre sårheling hos patienter med DFU. Det foreslås at anvende lokalt anvendt deferoxamin, som er den eneste HIF-inducer, der er godkendt til klinisk brug, og som allerede er blevet testet og vist sig at være effektiv i dyremodeller med nedsat diabetes med hensyn til sårhelingshastighed. Den foreslåede dosis blev vurderet som den mest effektive i foreløbige eksperimenter udført i db/db mus.