Observační studie k hodnocení mobilizace hematopoetických progenitorových buněk u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

Léčba vysokými dávkami (HDT) a autologní transplantace hematopoetických buněk (autoHCT) jsou považovány za standardní léčbu u mladších pacientů s mnohočetným myelomem (MM) způsobilým pro transplantaci. Mobilizaci progenitorových buněk periferní krve (PBPC) pro HDT a autoHCT lze dosáhnout použitím cytokinů, nejčastěji faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), buď samotných nebo v kombinaci s chemoterapií nebo plerixaforem.

Omezení mobilizace pouze cytokinů u myelomu:

Existuje jen malá shoda o optimální metodě mobilizace PBPC u pacientů s MM, i když se stále více uznává suboptimální výsledky mobilizace u určitých podskupin pacientů s myelomem mobilizovaných samotným G-CSF. V této souvislosti je dobře zdokumentován nepříznivý dopad předchozí léčby lenalidomidem na mobilizaci PBPC; přičemž až 40 % pacientů s MM léčených indukčními chemoterapiemi na bázi lenalidomidu neshromáždilo ≥2 x 106 CD34+ buněk/kg, když byli mobilizováni samotným G-CSF.

Chemomobilizace u myelomu:

Naproti tomu mobilizace s chemoterapií (většinou cyklofosfamidem) vedle G-CSF prokázala, že zlepšuje výtěžek sběru PBPC a snižuje míru selhání mobilizace ve srovnání se samotným G-CSF. Omezené retrospektivní údaje naznačují, že cyklofosfamid může překonat účinky předchozí expozice lenalidomidu na mobilizaci PBPC u pacientů s MM. Dávky cyklofosfamidu používané k mobilizaci PBPC u pacientů s MM se ve většině zpráv pohybovaly od 1 gm/m2 do 7 g/m2. Několik studií hodnotilo relativní dopad intenzity dávky cyklofosfamidu na mobilizaci PBPC u pacientů s myelomem léčených konvenčními chemoterapeutickými režimy. Obecně bylo zjištěno, že mobilizace PBPC s vysokou dávkou cyklofosfamidu (HD-CY) (7 g/m2) plus G-CSF je významně toxičtější ve srovnání s cyklofosfamidem se střední dávkou (ID-CY) (3-4 g/m2). m2) a G-CSF, bez jakéhokoli přesvědčivého důkazu o vyšší účinnosti. Studie porovnávající mobilizaci s ID-CY plus G-CSF s nízkou dávkou cyklofosfamidu (LD-CY) (1-2 gm/m2) plus G-CSF uváděly vyšší celkový výtěžek CD34+ buněk s ID-CY, ale za cenu vyšší toxicita. Nebyl však zaznamenán žádný významný rozdíl v četnosti selhání mobilizace mezi mobilizací ID- a LD-CY. Tyto údaje však nemusí být použitelné pro MM léčený v éře nových látek. Hamadani a kol. porovnali účinnost a toxicitu mobilizace PBPC s G-CSF a buď ID-CY nebo LD-CY u pacientů s MM, kteří dostávali pouze nové indukční režimy, a uvedli robustnější mobilizaci PBPC a významně snížili míru selhání mobilizace s ID-CY u pacientů s MM podstupujících moderní indukci. V kontextu mobilizace kmenových buněk u pacientů s MM léčených novými indukcemi se zdá, že ID-CY a G-CSF mohou mít příznivý poměr rizika a přínosu a lze je považovat za režim s optimální intenzitou dávky za účelem posouzení účinnost nových mobilizačních režimů proti mobilizačním strategiím založeným na cyklofosfamidu. Ale tato pozorování z jednoho centra si zaslouží potvrzení ve velkých, multicentrických souborech dat.

Mobilizace na bázi plerixaforu u myelomu:

Plerixafor je malá molekula, která inhibuje vazbu faktoru 1-alfa odvozeného od chemokinových stromálních buněk na CXC chemokinový receptor 4, což vede ke zvýšené migraci hematopoetických kmenových a progenitorových buněk do periferního krevního oběhu. Použití plerixaforu v kombinaci s G-CSF vedlo k významnému zlepšení výsledků mobilizace pacientů s MM. Navzdory slibným výsledkům plerixaforu a G-CSF pro mobilizaci PBPC zůstává používání mobilizačních režimů založených na chemoterapii standardní praxí v mnoha transplantačních centrech, částečně kvůli nákladům spojeným se strategiemi založenými na plerixaforu.

Chemomobilizace vs. mobilizace založená na Plerixaforu u myelomu:

Nebyly publikovány žádné randomizované studie srovnávající chemomobilizaci vs. plerixafor plus G-CSF u pacientů s myelomem. Zatímco několik retrospektivních studií informovalo o relativní účinnosti mobilizace na bázi cyklofosfamidu proti plerixaforu a G-CSF, zahrnovaly pacienty, kteří dostávali buď LD-CY nebo dávky vyšší než 4 mg/m2, zahrnovali pacienty s nehodgkinským lymfomem (NHL) a pravděpodobně zahrnovali pacienty s MM, kteří dostávali konvenční indukční režimy. Awan a kol. retrospektivně porovnali tuto účinnost, toxicitu a náklady na mobilizaci PBPC pomocí G-CSF a buď ID-CY nebo plerixaforu u pacientů s MM, kteří dostávali pouze nové indukční režimy. Ve srovnání s plerixaforem bylo použití ID-CY spojeno s vyšším středním maximálním počtem CD34+ buněk v periferní krvi (68/µL vs. 160/µL, p<0,001) a výtěžkem CD34+ buněk v den 1 odběru (6,9 x 106/kg vs. 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Žádný pacient v žádné skupině neměl selhání mobilizace. Celkový výtěžek CD34+ buněk byl významně vyšší u pacientů s ID-CY (medián odběru 16,6 x 106 buněk/kg vs. 11,6 x 106 buněk/kg; p-hodnota <0,001). Mobilizace pomocí ID-CY byla spojena s významně častějšími epizodami febrilní neutropenie (16,3 % vs. 0 %; p=0,02), vyšším užíváním nitrožilních antibiotik (16,3 % vs. 3 %; p=0,03), transfuzní podporou a potřebou pro hospitalizace (p=0,02). Průměrné celkové náklady na mobilizaci ve skupině s plerixaforem byly významně vyšší ve srovnání se skupinou ID-CY (28 980 USD vs. 22 504,8 USD; p-hodnota=0,001). Tato studie prokázala nižší náklady na mobilizaci, ale vyšší toxicitu s mobilizací založenou na chemoterapii u MM. Mezi omezení analýzy patří malá velikost vzorku a retrospektivní charakter. Za zmínku stojí, že LD-CY v jiné studii se ukázal být horší než plerixafor, pokud jde o účinnost mobilizace PBPC a míru selhání sběru.

Podle potřeby nebo Just-in-time Plerixafor:

Jak bylo uvedeno dříve, plerixafor v kombinaci s G-CSF poskytuje lepší výsledky mobilizace u MM a NHL ve srovnání se samotným G-CSF. Ukázalo se také, že je to účinná záchrana pro pacienty, kterým se nepodařilo odebrat adekvátní CD34+ buňky pomocí samotného G-CSF nebo chemomobilizace [24–26]. Vysoká cena plerixaforu však omezila jeho rutinní použití při mobilizaci HPC. V několika institucích byly vyvinuty algoritmy přizpůsobené riziku pro záchranu pacientů s vysokým rizikem selhání mobilizace a omezení použití plerixaforu ke snížení nákladů na mobilizaci. Veltri a kol. nedávno ohlásili srovnávací analýzu jednoho pracoviště pacientů s MM a lymfomem, kteří podstoupili mobilizaci G-CSF, s plerixaforem používaným buď rutinně, nebo podle potřeby u pacientů s rizikem selhání mobilizace. Tato analýza neprokázala žádné případy selhání mobilizace při rutinním podávání plerixaforu všem pacientům oproti použití přístupu JIT, ale ukázala, že metoda JIT byla spojena s významně nižšími náklady na odběr.

I když je zřejmé, že mobilizace PBPC byla předmětem několika zpráv, včetně nedávné analýzy registru, tyto zprávy jsou limitovány retrospektivní povahou, malou velikostí vzorku, heterogenitou populace pacientů a často chybějícími informacemi o využití zdrojů zdravotní péče. V současné velké, multicentrické, observační studii mají výzkumníci v úmyslu shromáždit prospektivním způsobem podrobné informace týkající se charakteristik pacienta, nemoci, mobilizace a využití zdravotní péče. Tato prospektivní, mobilizační, registrová datová sada by pak byla použita k vyhodnocení účinnosti různých mobilizačních režimů, jejich nákladů, souvisejícího využití zdrojů zdravotní péče a dopadu na výsledky po transplantaci.