Hodnocení bezpečnosti foralumabu, perorální anti-CD3 protilátky, u pacientů s NASH a T2DM

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
• Diagnóza T2DM
• HbA1c < 9,0 při standardní péči
• Potvrzení NASH na základě historické histologie během 12 měsíců před screeningem NEBO

Diagnostika NAFLD na základě všech následujících:

• Prezentace alespoň jednoho dalšího parametru metabolického syndromu z následujícího seznamu tří:

  (i) hypertenze [≥130/85 mmHg nebo pravidelné užívání antihypertenziva], (ii) dyslipidémie s vysokými sérovými triglyceridy [≥150 mg/dl nebo pravidelné užívání léků na snížení vysokých hladin triglyceridů] nebo nízké sérové ​​HDL [<50 mg/ dl pro ženy a <40 mg/dl pro muže], (iii) obezita (BMI > 30 kg/m2) nebo centrální obezita [měření pasu ≥ 89 cm u žen a ≥ 102 cm u mužů])

• ALT > 40 IU
• Tuková frakce > 10 % na MRI provedené během screeningu nebo až 3 měsíce před screeningem.
• Souhlaste s použitím účinných antikoncepčních opatření, jak je definováno v protokolu, pokud jde o muže nebo ženy s potenciálem otěhotnění.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt s cirhózou na biopsii (skóre stagingu fibrózy >= 4) nebo Fibroscan® >14 kPa během 12 měsíců od screeningu.
• Přítomnost vaskulárního onemocnění jater
• Jakákoli anamnéza nebo známky dekompenzovaného onemocnění jater, jako je opakované krvácení z varixů, refrakterní ascites nebo jaterní encefalopatie
• Známá anamnéza chronického alkoholického onemocnění jater, chronická infekce hepatitidy B nebo C, poškození jater vyvolané léky (DILI), hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek 1-antitrypsinu, primární biliární cirhóza nebo sekundární sklerotizující cholangitida, autoimunitní hepatitida
• Známá pozitivita protilátek proti HIV
• Transplantace jater v anamnéze
• BMI <25kg/m2
• Klinicky významné užívání alkoholu
• Skóre ≥ 2 v dotazníku CAGE, NEBO
• Jakýkoli subjekt se současnou významnou konzumací alkoholu nebo s anamnézou významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce kdykoli během 1 roku před screeningem, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy (přezkoumání lékařské tabulky a/nebo rozhovor). Významná spotřeba alkoholu je definována jako: ženy: >20 g/den; muži: >30 g/den, se standardním nápojem v USA v průměru 14 g alkoholu.
• Diabetes 1. typu
• Bariatrická chirurgie za posledních 5 let
• Úbytek nebo přírůstek hmotnosti ≥ 5 kg za posledních 6 měsíců nebo > 10% změna tělesné hmotnosti za posledních 12 měsíců
• Nedostatečný cévní přístup při fyzikálním vyšetření
• Kojící/kojící/těhotná při screeningu
• Na elementární dietě nebo parenterální výživě
• Souběžné podmínky
• Zánětlivé onemocnění střev
• Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, přechodné ischemické příhody nebo cévní mozková příhoda do 24 týdnů od screeningu
• Probíhající infekční onemocnění s výjimkou recidivující infekce močových cest léčené dlouhodobou antibiotickou profylaxií
• Jakýkoli typ imunitně zprostředkovaného a/nebo maligního onemocnění
• Jakýkoli jiný souběžný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl mít nepříznivý dopad na zúčastněný subjekt nebo na interpretaci údajů ze studie
• Souběžné léky včetně:
• Amiodaron užívaný do 30 dnů ode dne 1 (kontraindikace MBT)
• Beta-blokátory: musí být na stabilní dávce alespoň 30 dní před 1. dnem (kontraindikace MBT)
• Statiny: musí být na stabilní dávce alespoň 30 dní před 1. dnem (kontraindikace MBT)

• Následující léky užívané každý den po dobu delší než 1 týden za poslední tři měsíce: S-adenosylmethionin (SAM-e), betain, ostropestřec mariánský a probiotické doplňky (jiné než jogurt) s výjimkou vitaminu E nebo gemfibrozilu, které jsou povoleno

  ** Pokud se pravidelně užívá >= 400 IU vitaminu E nebo se užívá gemfibrozil v jakékoli dávce, dávka musí být stabilní déle než 3 měsíce;

• imunomodulační látky včetně V posledních 4 týdnech

  • perorálními nebo parenterálními antibiotiky
  • denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (např. aspirin (>100 mg/den), ibuprofen, naproxen, imeloxicam, celekoxib)

Za poslední 3 měsíce

• systémové steroidy
• denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (např. aspirin (>100 mg/den), ibuprofen, naproxen, meloxicam, celekoxib) po dobu 4 nebo více týdnů v posledních 3 měsících
• variabilní dávka antilipidemik (inhibitory HMG Co-A reduktázy – „statiny“). Subjekty na stabilní dávce statinů jsou způsobilé, pokud za poslední 3 měsíce vynechaly dávku ne více než jeden týden

Za posledních 12 měsíců

o azathioprin, 6-merkaptopurin, metotrexát, cyklosporin, anti-TNF alfa terapie (infliximab, adalimumab, etanercept) nebo antiintegrinové terapie

• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:
• Počet neutrofilů ≤1,0 x 109/l
• Krevní destičky <100 x 109/l
• Hemoglobin < 10 g/dl
• Albumin <3,5g
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5
• Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice referenčního rozmezí (pokud se nejedná o Gilbertův syndrom nebo extrahepatální zdroj, jak je označeno zvýšenou frakcí nepřímého bilirubinu)
• Buď clearance kreatininu ≤60 ml/min, vypočtená Cockroftem Gaultem, nebo kreatinin >1,5x horní hranice referenčního rozmezí
• Pravidelné užívání marihuany nebo produktů souvisejících s marihuanou nebo užívání kokainu nebo pouličních drog podle lékařské anamnézy (kontrola lékařské tabulky a/nebo rozhovor).
• Subjekty se symptomy významného duševního onemocnění, neschopností spolupracovat nebo komunikovat se zkoušejícím, u nichž je nepravděpodobné, že budou splňovat požadavky studie, nebo kteří nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas.
• Hypersenzitivita na methacetin a/nebo jeho metabolity (tj. paracetamol, acetaminofen)