Kombinace Talimogenu Laherparepvec s Atezolizumabem u časného karcinomu prsu (PROMETEO)

Kritéria pro zařazení pacienta

1. Písemný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Pacientky jsou v době informovaného souhlasu ve věku ≥ 18 let.

3. Histologicky potvrzená diagnóza nemetastatického primárního invazivního adenokarcinomu prsu se všemi následujícími charakteristikami:

   • TNBC nebo luminální B-like/HER2-negativní rakovina prsu.
   • Alespoň 1 léze, kterou lze přesně a sériově měřit alespoň v 1 rozměru a jejíž nejdelší průměr je ≥ 10 mm, měřeno pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
   • Rakovina prsu vhodná k primární operaci
   • V případě multifokálního/multicentrického tumoru musí být největší léze ≥ 15 mm a musí být označena jako „cílová“ léze pro všechna následná hodnocení tumoru.

4. Stanovení nádoru ER, PgR a HER2 podle pokynů ASCO/CAP lokálně hodnoceno:

   • TNBC definováno jako: ER a PR negativní definováno jako IHC jaderné barvení <1 % A HER2 negativní.

   • Luminální B-like/HER2 negativní definovaný jako:

     • ER nebo PR pozitivní definované jako IHC jaderné barvení ≥1 % A HER2 negativní A lokální Ki-67 ≥20 % popř.
5. Pacient musí mít injekčně a biopsiabilní onemocnění (přímá injekce nebo ultrazvukové vedení).
6. Dokončeno ≥ 80 % celkové dávky neoadjuvantního režimu na bázi antracyklinu/taxanu doporučeného směrnicemi NCCN. Přidání karboplatiny k taxanu je povoleno.
7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

8. Přiměřená funkce orgánů zjištěná do 14 dnů před zařazením, definovaná takto:

   • Hematologické

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolena transfuze červených krvinek a/nebo erytropoetin)

   • Renální

     o Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).

   • Jaterní

     • sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
     • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koagulace Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Absence jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické situace, která by potenciálně bránila dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování; tyto situace by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
11. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).

Kritéria vyloučení pacientů

1. Inoperabilní lokálně pokročilý karcinom prsu po NAC.
2. Metastatický (stadium IV) karcinom prsu.
3. Bilaterální invazivní karcinom prsu.
4. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 protilátka nebo anti-CTLA-4 protilátková sloučenina, T-VEC nebo jakákoli jiná onkolytická imunoterapie.
5. Předchozí léčba nádorovou vakcínou.
6. V současné době podstupujete léčbu v jiném zkoumaném zařízení nebo studovaném léku nebo méně než 28 dní od ukončení léčby na jiném zkoumaném zařízení nebo studovaném léku.

7. Anamnéza nebo známky symptomatické autoimunitní pneumonitidy, glomerulonefritidy, vaskulitidy nebo jiného symptomatického autoimunitního onemocnění nebo aktivního autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který v posledních 2 letech vyžadoval systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). s následujícími výjimkami:

   • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
   • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   Vyrážka musí pokrývat 10 % povrchu těla. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

   Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

8. Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida) a nesmí vyžadovat intermitentní nebo chronickou léčbu antiherpetickým léčivem (např. acyklovir), jiné než přerušované topické použití.
9. Obdrželi živou vakcínu během 28 dnů před zařazením nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

10. Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

    • diagnostika imunodeficience
    • souběžná oportunní infekce
    • dostávali systémovou imunosupresivní léčbu (> 2 týdny) nebo během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, včetně perorálních steroidních dávek > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekci steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.

11. Kardiopulmonální dysfunkce, jak je definována:

    • Nekontrolovaná hypertenze (systolická >150 mm Hg a/nebo diastolická > 100 mm Hg) navzdory optimálnímu léčebnému řízení.
    • Nedostatečně kontrolovaná angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací.
    • Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF): Stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE verze 4.0 nebo Třída ≥ II New York Health Association (kritéria NYHA).
    • Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
    • Současná klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění vyžadujícího kontinuální oxygenoterapii
12. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy; zlomeniny kostí).
13. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
14. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník 1,5 mmol/l, vápník 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ULN)
15. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
16. Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během přibližně 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
17. Souběžné, závažné, nekontrolované infekce nebo současná známá infekce HIV nebo aktivní hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.
18. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby s výjimkou profylaktických antibiotik
19. Má známou anamnézu aktivního Bacillus tuberculosis
20. Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepveku nebo 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, podle toho, co nastane později

21. Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou(é) metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepveku nebo 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, podle toho, co nastane později. Poznámka: Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako:

    • postmenopauzální (definováno jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen < 45 let může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které užívání hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie. Při absenci 12 měsíců amenorey je jedno měření FSH nedostatečné.) NEBO
    • podstoupili hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem; NEBO
    • má vrozený nebo získaný stav, který brání otěhotnění.

    Poznámka: Přijatelné metody účinné antikoncepce jsou definovány ve formuláři informovaného souhlasu a v příloze A.

22. Subjekt má známou citlivost na jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování
23. Hodnocení zkoušejícího jako neschopného nebo neochotného splnit požadavky protokolu.
24. Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu dělohy I. stadia.
25. Anamnéza významných komorbidit, které podle úsudku zkoušejícího mohou interferovat s prováděním studie, hodnocením odpovědi nebo informovaným souhlasem.