Combinazione di Talimogene Laherparepvec con Atezolizumab nel carcinoma mammario in fase iniziale (PROMETEO)

Criteri di inclusione dei pazienti

1. - Consenso informato scritto per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni al momento del consenso informato.

3. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella non metastatico, con tutte le seguenti caratteristiche:

   • TNBC o carcinoma mammario luminale B-like/HER2-negativo.
   • Almeno 1 lesione che può essere misurata accuratamente e in serie in almeno 1 dimensione e per la quale il diametro più lungo è ≥ 10 mm misurato mediante risonanza magnetica (MRI).
   • Cancro al seno eleggibile per intervento chirurgico primario
   • Nel caso di un tumore multifocale/multicentrico, la lesione più grande deve essere ≥ 15 mm e designata come lesione "target" per tutte le successive valutazioni del tumore.

4. Determinazione del tumore ER, PgR e HER2 secondo le linee guida ASCO/CAP valutate localmente:

   • TNBC definito come: ER e PR negativi definiti come colorazione nucleare IHC <1% E HER2 negativo.

   • Luminale B-like/HER2 negativo definito come:

     • ER o PR positivo definito come colorazione nucleare IHC ≥1% E HER2 negativo E Ki-67 locale ≥20% o
5. Il paziente deve avere una malattia iniettabile e biopsiabile (iniezione diretta o ecoguidata).
6. Dose totale completata ≥ 80% di un regime neoadiuvante a base di antraciclina/taxano raccomandato dalle linee guida del NCCN. È consentita l'aggiunta di carboplatino a un taxano.
7. ECOG Performance Status di 0 o 1.

8. Funzione organica adeguata determinata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come segue:

   • Ematologico

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusione di globuli rossi e/o eritropoietina consentita)

   • Renale

     o Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica al basale rientra nei limiti normali. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).

   • Epatico

     • bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
     • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Coagulazione Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Assenza di qualsiasi situazione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali situazioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤ 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).

Criteri di esclusione dei pazienti

1. Carcinoma mammario localmente avanzato inoperabile dopo NAC.
2. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
3. Carcinoma mammario invasivo bilaterale.
4. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o un composto anticorpale anti-CTLA-4, T-VEC o qualsiasi altra immunoterapia oncolitica.
5. Precedente terapia con vaccino antitumorale.
6. Attualmente in trattamento con un altro dispositivo sperimentale o farmaco oggetto dello studio, o da meno di 28 giorni dall'interruzione del trattamento con un altro dispositivo sperimentale o farmaco oggetto dello studio.

7. Anamnesi o evidenza di polmonite autoimmune sintomatica, glomerulonefrite, vasculite o altra malattia autoimmune sintomatica, o malattia o sindrome autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.

   Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.

8. Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite) e non devono richiedere un trattamento intermittente o cronico con un farmaco antierpetico (ad es. aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente.
9. - Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

10. Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

    • diagnosi di immunodeficienza
    • concomitante infezione opportunistica
    • in trattamento con terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) o entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, incluse dosi orali di steroidi > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o l'iniezione locale di steroidi non saranno esclusi dallo studio.

11. Disfunzione cardiopolmonare come definita da:

    • Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) nonostante una gestione medica ottimale.
    • Angina inadeguatamente controllata o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF): Grado ≥ 3 per NCI CTCAE versione 4.0 o Classe ≥ II New York Health Association (criteri NYHA).
    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumore maligno avanzato o altra malattia che richiede ossigenoterapia continua
12. Malattia sistemica attuale grave e non controllata (ad es. malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche clinicamente significative; disturbi della guarigione delle ferite; ulcere; fratture ossee).
13. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
14. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sierico corretto ULN)
15. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
16. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro circa 28 giorni prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
17. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota in corso da HIV o epatite attiva B e/o epatite C.
18. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione degli antibiotici profilattici
19. Ha una storia nota di Bacillus tuberculosis attivo
20. La donna è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec o 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, se successiva

21. - Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec o 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, a seconda di quale evento sia successivo. Nota: le donne non potenzialmente fertili sono definite come:

    • postmenopausale (definito come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne di età < 45 anni un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne non usando la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione di FSH è insufficiente.) O
    • - hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening; O
    • ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.

    Nota: i metodi accettabili di contraccezione efficace sono definiti nel modulo di consenso informato e nell'Appendice A.

22. Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione
23. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.
24. - Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose opportunamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino in stadio I.
25. Anamnesi di comorbilità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato.