Cabozantinib a abirateron s kontrolní imunoterapií u metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (zkouška CABIOS)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený hormonálně senzitivní adenokarcinom prostaty.
• Musí mít známky metastatického onemocnění na CT nebo MRI hrudníku, břicha a pánve nebo na skenu techneciové kosti. Může mít jakýkoli typ nebo umístění metastáz (kostní, lymfatické uzliny, viscerální). Může mít relapsující metastatické onemocnění po počáteční primární léčbě nebo de novo metastatické onemocnění. Metastatické onemocnění nemusí být potvrzeno biopsií.
• Mohou být na androgenní deprivační terapii (ADT) pro metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty po dobu ≤ 12 týdnů před zařazením do studie (agonisté GnRHR, jako je leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin, histrelin; antagonisté GnRHR, jako je degarelix nebo relugolix). Předchozí ADT pro lokalizovaný karcinom prostaty je povolena.
• Je povolena předchozí paliativní radiační terapie pro kostní metastázy (musí být dokončena ≥14 dní před zařazením) nebo jakákoli jiná radiační terapie (musí být dokončena ≥28 dní před zařazením). Předchozí definitivní radiační terapie pro lokalizovaný karcinom prostaty je povolena.
• Pokud pacient podstoupil bilaterální orchiektomii, nesmí k ní dojít dříve než 12 týdnů před zařazením do studie.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 K/cumm bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet bílých krvinek ≥ 2 500 K/cumm
  • Krevní destičky ≥ 100 000 K/cumm bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/DL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN s dokumentovanými kostními metastázami
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x IULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
  • Poměr proteinu/kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)) nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin
  • PT/INR nebo PTT < 1,3 x IULN
• Kastrace hladin testosteronu se sérovým testosteronem ≤ 50 ng/ml v době zahájení studie s léčivem, s pokračující ADT v průběhu studie, pokud nebyla provedena předchozí bilaterální orchiektomie.
• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) ≤ 500 ms (pomocí EKG)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli důkaz neuroendokrinního/malobuněčného karcinomu prostaty nebo karcinomu prostaty rezistentního na kastraci, jak je definováno progresí onemocnění navzdory léčbě deplecí androgenů (ADT), buď kontinuálním zvyšováním hladin PSA v séru měřeno alespoň ve 2 po sobě jdoucích hodnotách, nebo klinickou nebo radiografickou progresi onemocnění, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Předchozí expozice inhibitorům androgenních receptorů druhé generace (např. enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
• Předchozí expozice inhibitorům CYP17 (např. abirateron)
• Žádná chronická souběžná léčba silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4. Pokud pacienti užívají takové léky a lze je bezpečně vysadit, nemuseli dostat silný induktor/inhibitor CYP3A4 během 5 poločasů.
• Předchozí systémová chemoterapie rakoviny prostaty (buď pro lokalizované nebo metastatické onemocnění). Pacienti mohli dostávat androgenní deprivační terapii (ADT) po dobu < 12 týdnů před zahájením studovaného léku; žádná jiná cytotoxická, biologická nebo jiná systémová protinádorová léčba (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu nebo jinou imunoterapií (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Předchozí léčba cabozantinibem.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Neschopnost spolknout pilulky.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Přítomnost stavu vyžadujícího systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 kalendářních dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle platných místních doporučení) a nízkodávkových heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň jeden týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulační režim nebo nádor.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo kraniálním epidurálním onemocněním, pokud nejsou adekvátně léčeni radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké operaci (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib, nivolumab nebo abirateron nebo jiná činidla použitá ve studii.

• Nekontrolované, významné interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během šesti měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během šesti měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni antikoagulací po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy, včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během šesti měsíců před první dávkou.

Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.

• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
• Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.

  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).

    • aktivní hepatitida B nebo C; aktivní HIV. Pacienti s dobře kontrolovaným HIV nebo hepatitidou B nebo C nebo pacienti, kteří podstoupili kurativní léčbu hepatitidy C, mohou být zvažováni, pokud splňují všechna ostatní kritéria a po projednání s výrobci PI a výrobci léků (BMS a Exelixis) za použití následujících kritérií pro návod: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Historie orgánového aloštěpu.
    • Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, chirurgické odstranění gastrointestinálního traktu nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před dávkou studované léčby (s výjimkou základní biopsie, ke které muselo dojít nejméně 6 dnů před první dávkou). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.