Kombinovaná chemoterapie v léčbě dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií

CÍLE: I. Identifikovat faktory související s odpovědí prediktivní pro relaps u dětí s dosud neléčenou standardní rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL). II. Určete prognostický význam reziduálních leukemických blastů v konkrétních časech během indukční terapie: Stav dřeně M3 (více než 25 % blastů) 7. den; stav M2 (5%-25% blastů) 14. den; a zbytkové cirkulující leukemické blasty ve dnech 7 a 14. III. Stanovte prognostickou významnost reziduální leukemické zátěže, měřenou fluorescenčně aktivovaným tříděním/testem leukemických progenitorových buněk, na aspirátech kostní dřeně získaných na konci indukční terapie, na začátku udržovací terapie a po dokončení veškeré terapie u pacientů s B prekurzor ALL. IV. Stanovte prognostický význam reziduálního t(1;19) detekovaného v aspirátech dřeně pomocí PCR analýz fúzního transkriptu E2A-PBX1 na konci indukční terapie, na začátku udržovací terapie a po dokončení veškeré terapie. V. Prozkoumejte vzájemné vztahy mezi těmito prognostickými faktory souvisejícími s odpovědí a jejich korelaci s ploidií, karyotypem a imunofenotypem. VI. V randomizované studii určete, zda substituce perorálního thioguaninu (TG) za perorální merkaptopurin (MP) během konsolidační, prozatímní udržovací a udržovací terapie zlepšuje přežití bez příhody u pacientů se standardním rizikem ALL. VII. Studujte a porovnejte buněčnou farmakokinetiku perorálního MP a perorálního TG během interim udržovací a udržovací terapie u vybraných pacientů. VIII. Porovnejte koncentrace metabolitů červených krvinek MP a TG (tj. nukleotidů, nukleosidů, volných bází a metylovaných metabolitů) během prozatímní udržovací a udržovací terapie a zjistěte, zda nízké hladiny metabolitů predikují relaps u vybraných pacientů. IX. Určete aktivity thiopurin methyltransferázy a hypoxanthin guanin fosforibosyl transferázy několikrát během interim udržovací a udržovací léčby a porovnejte aktivity mezi dvěma skupinami léčby thiopuriny u vybraných pacientů. X. Porovnejte výskyt relapsu centrálního nervového systému (CNS) a přežití bez příhody u pacientů užívajících intratekální methotrexát (MTX) vs. trojitou intratekální chemoterapii (MTX/cytarabin/hydrokortison) u presymptomatické léčby CNS. XI. Zjistěte, zda pozitivita terminální deoxynukleotidyltransferázy (TdT) v mozkomíšním moku (CSF) předpovídá relaps CNS nebo kostní dřeně měřením aktivity TdT na cytospinech CSF v případech s nízkým počtem bílých krvinek (méně než 5 buněk na krychlový milimetr) a suspektními nebo spornými „blasty“ “ během udržovací terapie. XII. Stanovte přežití bez příhody u pacientů se standardním rizikem ALL a M3 kostní dření 14. den při léčbě intenzivní terapií určenou pro ALL s vyšším rizikem.

PŘEHLED: Toto je randomizovaná studie. Pacienti jsou stratifikováni podle zúčastněných institucí. Používají se následující zkratky: ARA-C Cytarabin, NSC-63878 ASP asparagináza (E. coli), NSC-109229 CTX Cyclophosphamide, NSC-26271 DM Dexamethasone, NSC-34521 DNR Daunorubicin, NSC-82151 DOX Doxorubicin, NSC-123127 HC Hydrocortisone, NSC-10483 MP Mercaptopurine, NSC-755 MTX Methotrexate, NSC-740 PEG- ASP Pegaspargase, NSC-624239 PRED Prednison, NSC-10023 TG Thioguanin, NSC-752 TIT trojitá intratekální terapie (IT MTX/IT ARA-C/IT HC) VCR Vinkristin, NSC-67574 Indukce: Všichni pacienti dostávají perorálně 0 PRED ve dnech -27, VCR IV ve dnech 0, 7, 14 a 21 a ASP IM 3krát týdně po dobu 3 týdnů počínaje dnem 2-4. ARA-C IT se podává v den 0 a MTX IT se podává 7. a 28. den (7., 14., 21. a 28. den v případě onemocnění CNS při diagnóze). Po indukci jsou pacienti, kteří dosáhnou remise, náhodně rozděleni do 1 ze 4 léčebných ramen. Rameno I: Konsolidace (začíná 28. dnem indukce): PRED se z indukce zužuje během 10 dnů. Pacienti dostávají VCR IV v den 0, perorální MP ve dnech 1-27 a MTX IT ve dnech 7, 14 a 21 (pouze den 7, pokud je onemocnění CNS při diagnóze). Prozatímní údržba 1 (začíná 28. dnem konsolidace): Pacienti dostávají perorální PRED ve dnech 0-4 a 28-32, VCR IV dny 0 a 28, perorální MTX ve dnech 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, a 49, a orální MP ve dnech 0-49. Odložená intenzifikace 1 (začíná 56. den prozatímní údržby 1): Pacienti dostávají perorální DM ve dnech 0-6 a 14-20, VCR IV ve dnech 0, 7 a 14, DOX IV po dobu 15-120 minut ve dnech 0, 7 a 14, ASP IM dvakrát týdně po dobu 2 týdnů počínaje dnem 2-4, CTX IV po dobu 20-30 minut v den 28, orální TG ve dnech 28-41, ARA-C IV nebo SC ve dnech 29-32 a 36 -39 a MTX IT ve dnech 0, 28 a 35. Provizorní údržba 2 (začíná 56. dnem odložené intenzifikace 1): Pacienti dostávají PRED/VCR/MTX/MP jako v prozatímní údržbě 1. Odložená intenzifikace 2 (začíná 56. dnem prozatímní údržby 2): Pacienti dostávají DM/VCR/DOX/ASP , CTX/TG/ARA-C a MTX IT jako u Odložené intenzifikace 1. Udržovací (začíná 56. den odložené intenzifikace 2): Pacienti dostávají perorální PRED ve dnech 0-4, 28-32 a 56-60, VCR IV ve dnech 0, 28 a 56, perorální MP ve dnech 0-83, perorální MTX ve dnech 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70 a 77 (vynecháno během týdne IT terapie ), a MTX IT v den 0. Léčba pokračuje každých 84 dní po dobu 2 let (dívky) nebo 3 let (chlapci) od začátku prozatímní udržovací péče 1. Rameno II: Pacienti dostávají léčbu jako v rameni I, kromě TIT je substituován TIT pro MTX IT. Rameno III: Pacienti dostávají léčbu jako v rameni I s perorálním TG nahrazujícím perorální MTX v konsolidaci, prozatímní údržbě 1 a 2 a údržbě. Pokud dojde k sekundárnímu venookluzivnímu onemocnění, MP je během údržby nahrazeno TG. Rameno IV: Pacienti dostávají léčbu jako v rameni III s TIT nahrazeným MTX IT. Pokud dojde k sekundárnímu venookluzivnímu onemocnění, MP je během údržby nahrazeno TG. Pacienti s dření M3 po 2 týdnech nebo s dření M2 po 4 týdnech indukce nebo s chromozomem Philadelphia (t[9;22][q34;q11]), t(4;11)(q21;q23) nebo hypodiploidií pokračují k následujícímu intenzivnějšímu léčebnému režimu pro další terapii: Indukce (začíná 14. až 19. den úvodní indukce): Pacienti dostávají perorální PRED ve dnech 14-27, VCR IV ve dnech 14 a 21 (den 14 dávka je vynechána, pokud dávka 14. dne z již podané původní indukce), DNR IV nepřetržitě ve dnech 14-16 (celkem 48 hodin), ASP IM třikrát týdně pro celkem 9 dávek (včetně těch, které byly přijaty na původní indukci), MTX IT ve dnech 28 a 35 (dny 21 , 28 a 35 v případě onemocnění CNS při diagnóze). Pacienti s kostní dření M1/M2 po 35. dni přistoupí ke konsolidaci. Konsolidace (začíná 28. nebo 35. den indukce v tomto režimu, v závislosti na načasování vstupu do tohoto režimu): PRED se snižuje z indukce během 10 dnů. Pacienti dostávají CTX IV 20-30 minut ve dnech 0 a 28, perorální MP ve dnech 0-13 a 28-41, ARA-C IV nebo SC ve dnech 1-4, 8-11, 29-32 a 36-39 VCR IV ve dnech 14, 21, 42 a 49, PEG-ASP IM ve dnech 14 a 42 a MTX IT ve dnech 7, 14 a 21 (pouze den 7 v případě onemocnění CNS při diagnóze). Pacienti s kostní dření M1 nebo M2 a bez extramedulární leukémie po 63. dni pokračují na prozatímní údržbu 1. Prozatímní údržba 1 (začíná 63. dnem konsolidace): Pacienti dostávají VCR IV ve dnech 0, 10, 20, 30 a 40, MTX IV dne dny 0, 10, 20, 30 a 40 a PEG-ASP IM ve dnech 1 a 21. Pacienti s kostní dření M1 po 56. dnu pokračují do odložené intenzifikace I. Odložená intenzifikace 1 (začíná 56. dnem prozatímní údržby 1): Pacienti dostávají perorální DM ve dnech 0-6 a 14-20, VCR IV ve dnech 0, 7, 14 , 42 a 49, DOX IV po dobu 15-120 minut ve dnech 0, 7 a 14, PEG-ASP IM ve dnech 3 a 42, CTX IV po dobu 20-30 minut ve dnech 28, orální TG ve dnech 28-41 , ARA-C IV nebo SC ve dnech 29-32 a 36-39 a MTX IT ve dnech 28 a 35. Provizorní údržba 2 (začíná 56. dnem odložené intenzifikace 1): Pacienti dostávají VCR/MTX/PEG-ASP jako v prozatímní údržbě 1 a MTX IT ve dnech 0, 20 a 40. Odložená intenzifikace 2 (začíná 56. dnem prozatímní údržby 2): Pacienti dostávají DM/VCR/DOX/PEG-ASP, CTX/TG/ARA-C a MTX IT jako v případě odložené intenzifikace 1. Udržování (začíná 56. dnem odložené intenzifikace 2): Pacienti dostávají PRED/VCR/MP/MTX a MTX IT jako v rameni I Maintenance. Pacienti s postižením CNS nebo varlat při diagnóze dostávají vhodnou radioterapii souběžně s konsolidací. Radioterapie začíná do 4 dnů od zahájení konsolidace. Kraniospinální ozařování se provádí 5 dní v týdnu. Ozařování varlat se provádí na obě varlata 5 dní v týdnu po dobu 2-3 týdnů. Pacienti jsou sledováni každých 6-8 týdnů během roku 1, každé 3 měsíce během roku 2, každých 6 měsíců během roku 3 a poté každý rok.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude během 3,5 roku získáno celkem 1970 pacientů.