Kombinationskemoterapi til behandling af børn med nyligt diagnosticeret akut lymfatisk leukæmi

MÅL: I. Identificere responsrelaterede faktorer, der forudsiger tilbagefald blandt børn med tidligere ubehandlet standardrisiko for akut lymfatisk leukæmi (ALL). II. Bestem den prognostiske betydning af resterende leukæmi-blaster på specifikke tidspunkter under induktionsterapi: M3-marvstatus (større end 25 % blaster) på dag 7; M2-status (5%-25% blaster) på dag 14; og resterende cirkulerende leukæmi-blaster på dag 7 og 14. III. Bestem den prognostiske betydning af resterende leukæmibyrde, målt ved fluorescensaktiveret cellesortering/leukæmisk progenitorcelleassay, på marvaspirater erhvervet ved afslutningen af ​​induktionsterapi, ved begyndelsen af ​​vedligeholdelsesbehandlingen og ved afslutningen af ​​al behandling hos patienter med B forløber ALLE. IV. Bestem den prognostiske signifikans af resterende t(1;19) påvist i marvaspirater ved PCR-baserede analyser af fusionstranskriptet E2A-PBX1 ved afslutningen af ​​induktionsterapien, ved begyndelsen af ​​vedligeholdelsesbehandlingen og ved afslutningen af ​​al terapi. V. Undersøg de indbyrdes sammenhænge mellem disse respons-relaterede prognostiske faktorer og deres korrelation med ploidi, karyotype og immunfænotype. VI. Bestem, i en randomiseret undersøgelse, om substitution af oral thioguanin (TG) med oral mercaptopurin (MP) under konsolidering, midlertidig vedligeholdelse og vedligeholdelsesterapi forbedrer hændelsesfri overlevelse for patienter med standardrisiko ALL. VII. Undersøg og sammenlign den cellulære farmakokinetik af oral MP og oral TG under midlertidig vedligeholdelses- og vedligeholdelsesbehandling hos udvalgte patienter. VIII. Sammenlign koncentrationerne af MP- og TG-metabolitter af røde blodlegemer (dvs. nukleotider, nukleosider, frie baser og methylerede metabolitter) under midlertidig vedligeholdelses- og vedligeholdelsesbehandling, og afgør, om lave niveauer af metabolitter forudsiger tilbagefald hos udvalgte patienter. IX. Bestem aktiviteterne af thiopurinmethyltransferase og hypoxanthin guanin phosphoribosyl transferase flere gange under midlertidig vedligeholdelses- og vedligeholdelsesbehandling, og sammenlign aktiviteterne mellem de to thiopurinbehandlingsgrupper hos udvalgte patienter. X. Sammenlign forekomsten af ​​tilbagefald i centralnervesystemet (CNS) og hændelsesfri overlevelse hos patienter, der får intratekal methotrexat (MTX) vs. tredobbelt intratekal kemoterapi (MTX/cytarabin/hydrocortison) til præsymptomatisk CNS-behandling. XI. Bestem, om cerebrospinalvæske (CSF) terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) positivitet forudsiger CNS eller marv tilbagefald ved at måle TdT aktivitet på CSF cytospin i tilfælde med lavt antal hvide blodlegemer (mindre end 5 celler pr. kubikmillimeter) og mistænkte eller tvivlsomme "blaster" " under vedligeholdelsesterapi. XII. Bestem hændelsesfri overlevelse hos patienter med standardrisiko ALL og M3 marv på dag 14, når de behandles med intensiv terapi designet til højere risiko ALL.

OVERSIGT: Dette er en randomiseret undersøgelse. Patienterne er stratificeret efter deltagende institution. Følgende akronymer bruges: ARA-C Cytarabin, NSC-63878 ASP Asparaginase (E. coli), NSC-109229 CTX Cyclophosphamid, NSC-26271 DM Dexamethason, NSC-34521 DNR Daunorubicin, NSC-82151 DOX Doxorubicin, NSC-123127 HC Hydrocortisone, NSC-10483, NSC-10483, NSC-10483, NSC-10485, NSC-10483, NSC-10485 40 PEG- ASP Pegaspargase, NSC-624239 PRED Prednison, NSC-10023 TG Thioguanin, NSC-752 TIT Triple Intrathecal Therapy (IT MTX/IT ARA-C/IT HC) VCR Vincristine, NSC-67574 Induktion: Alle patienter modtager 0 oral PRED -27, VCR IV på dag 0, 7, 14 og 21 og ASP IM 3 gange om ugen i 3 uger begyndende på dag 2-4. ARA-C IT administreres på dag 0, og MTX IT administreres på dag 7 og 28 (dag 7, 14, 21 og 28 hvis CNS-sygdom ved diagnose). Efter induktion fordeles patienter, der opnår remission, tilfældigt til 1 ud af 4 behandlingsarme. Arm I: Konsolidering (begynder dag 28 i induktion): PRED nedtrappes fra induktion over 10 dage. Patienterne modtager VCR IV på dag 0, oral MP på dag 1-27 og MTX IT på dag 7, 14 og 21 (kun dag 7 hvis CNS-sygdom ved diagnose). Midlertidig vedligeholdelse 1 (begynder dag 28 i konsolideringen): Patienter modtager oral PRED på dag 0-4 og 28-32, VCR IV dag 0 og 28, oral MTX på dag 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, og 49, og mundtlig MP på dag 0-49. Forsinket intensivering 1 (begynder dag 56 i midlertidig vedligeholdelse 1): Patienter modtager oral DM på dag 0-6 og 14-20, VCR IV på dag 0, 7 og 14, DOX IV over 15-120 minutter på dag 0, 7 og 14, ASP IM to gange om ugen i 2 uger begyndende dag 2-4, CTX IV over 20-30 minutter på dag 28, oral TG på dag 28-41, ARA-C IV eller SC på dag 29-32 og 36 -39 og MTX IT på dag 0, 28 og 35. Midlertidig vedligeholdelse 2 (begynder dag 56 i forsinket intensivering 1): Patienter modtager PRED/VCR/MTX/MP som i Interim vedligeholdelse 1. Forsinket intensivering 2 (begynder dag 56 i interim vedligeholdelse 2): Patienter modtager DM/VCR/DOX/ASP , CTX/TG/ARA-C og MTX IT som i forsinket intensivering 1. Vedligeholdelse (begynder dag 56 i forsinket intensivering 2): Patienter modtager oral PRED på dag 0-4, 28-32 og 56-60, VCR IV på dag 0, 28 og 56, oral MP på dag 0-83, oral MTX på dag 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70 og 77 (udeladt under ugen med it-behandling ), og MTX IT på dag 0. Behandlingen fortsætter hver 84. dag i 2 år (piger) eller 3 år (drenge) fra begyndelsen af ​​midlertidig vedligeholdelse 1. Arm II: Patienter modtager behandling som i arm I, undtagen TIT er TIT substitueret til MTX IT. Arm III: Patienter modtager behandling som i arm I med oral TG erstattet af oral MTX i konsolidering, midlertidig vedligeholdelse 1 og 2 og vedligeholdelse. Hvis sekundær veno-okklusiv sygdom opstår, erstattes MP med TG under vedligeholdelse. Arm IV: Patienter får behandling som i arm III med TIT i stedet for MTX IT. Hvis sekundær veno-okklusiv sygdom opstår, erstattes MP med TG under vedligeholdelse. Patienter med M3-marv efter 2 uger eller M2-marv efter 4 ugers induktion, eller med Philadelphia-kromosom (t[9;22][q34;q11]), t(4;11)(q21;q23) eller hypodiploidi, fortsæt til følgende mere intensive behandlingsregime for yderligere terapi: Induktion (begynder dag 14 til dag 19 i den indledende induktion): Patienter modtager oral PRED på dag 14-27, VCR IV på dag 14 og 21 (dag 14 dosis udeladt hvis dag 14 dosis fra original induktion allerede givet), DNR IV kontinuerligt på dag 14-16 (48 timer i alt), ASP IM tre gange om ugen for 9 samlede doser (inklusive dem modtaget på original induktion), MTX IT på dag 28 og 35 (dage 21 , 28 og 35 hvis CNS-sygdom ved diagnose). Patienter med M1/M2 knoglemarv efter dag 35 fortsætter til konsolidering. Konsolidering (begynder dag 28 eller 35 af induktion i denne kur, afhængigt af tidspunktet for indtræden på denne kur): PRED nedtrappes fra induktion over 10 dage. Patienterne får CTX IV 20-30 minutter på dag 0 og 28, oral MP på dag 0-13 og 28-41, ARA-C IV eller SC på dag 1-4, 8-11, 29-32 og 36-39 , VCR IV på dag 14, 21, 42 og 49, PEG-ASP IM på dag 14 og 42 og MTX IT på dag 7, 14 og 21 (kun dag 7 hvis CNS-sygdom ved diagnose). Patienter med M1- eller M2-marv og ingen ekstramedullær leukæmi efter dag 63 fortsætter til midlertidig vedligeholdelse 1. Midlertidig vedligeholdelse 1 (begynder dag 63 i konsolidering): Patienter modtager VCR IV på dag 0, 10, 20, 30 og 40, MTX IV d. dag 0, 10, 20, 30 og 40 og PEG-ASP IM på dag 1 og 21. Patienter med M1 knoglemarv efter dag 56 fortsætter til forsinket intensivering I. Forsinket intensivering 1 (begynder dag 56 i interim vedligeholdelse 1): Patienter modtager oral DM på dag 0-6 og 14-20, VCR IV på dag 0, 7, 14 , 42 og 49, DOX IV over 15-120 minutter på dag 0, 7 og 14, PEG-ASP IM på dag 3 og 42, CTX IV over 20-30 minutter på dag 28, oral TG på dag 28-41 , ARA-C IV eller SC på dag 29-32 og 36-39, og MTX IT på dag 28 og 35. Midlertidig vedligeholdelse 2 (begynder dag 56 i forsinket intensivering 1): Patienter modtager VCR/MTX/PEG-ASP som i Interim Maintenance 1 og MTX IT på dag 0, 20 og 40. Forsinket intensivering 2 (begynder dag 56 i midlertidig vedligeholdelse 2): Patienter modtager DM/VCR/DOX/PEG-ASP, CTX/TG/ARA-C og MTX IT som i Forsinket intensivering 1. Vedligeholdelse (begynder dag 56 i forsinket intensivering 2): Patienter modtager PRED/VCR/MP/MTX og MTX IT som i arm I Vedligeholdelse. Patienter med CNS eller testikelpåvirkning ved diagnosen modtager passende strålebehandling samtidig med konsolidering. Strålebehandling begynder inden for 4 dage efter påbegyndelse af konsolidering. Kraniospinal bestråling gives 5 dage om ugen. Testikelbestråling gives til begge testikler 5 dage om ugen over 2-3 uger. Patienterne følges hver 6.-8. uge i år 1, hver 3. måned i år 2, hver 6. måned i år 3 og derefter årligt.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 1970 patienter vil blive akkumuleret til denne undersøgelse inden for 3,5 år.