Nové strategie imunomodulační terapie u chronické reaktivní artritidy

Pozadí studie Enterosolventní reaktivní artritida (ReA) je extraintestinální projev infekce sliznice tlustého střeva způsobené enterobakteriemi. Přinejmenším u chronických průběhů ReA lze předpokládat bakteriální persistenci, která se s největší pravděpodobností nachází ve sliznici tlustého střeva nebo lymfatických uzlinách spojených s tlustým střevem. Přetrvávání bakterií může být důsledkem nedostatečné imunitní odpovědi t-helper.

Na druhou stranu perzistence samotného patogenu by mohla být neškodná a lokální imunitní patologie by mohla být způsobena hypersenzitivní imunitní odpovědí Projekt má posoudit, zda 1.) stimulace imunity nebo imunosuprese je nejlepší terapií chronické reaktivní artritidy a 2.) enterická reaktivní artritida je založena na bakteriální persistenci nebo hypersenzitivní imunitní reakci.

Doufáme, že získáním těchto údajů budeme schopni vyvodit závěry týkající se patogeneze a terapií jiných infekcí, které postihují sliznici.

ReA se vyskytuje po infekci střeva (enterická ReA) nebo po urogenitální infekci způsobené chlamydiemi (urogenitální ReA). Obě formy ReA jsou patogeneticky a imunogenně blízce příbuzné a je s nimi zacházeno jako s jednou entitou.

Pacienti, kteří jsou zařazeni do studie s enterickou ReA (tlusté střevo jako možná lokalizace bakteriální persistence), nikoli pacienti s urogenitální ReA (lokalita bakteriální persistence není známa), podstupují kolonoskopii před a po léčebném období, aby získali biopsie tlustého střeva pro další zpracování.

Pacienti s postižením kolena (artritida kolena) podstupují artroskopii před a po léčebném období, aby získali synoviální biopsie pro další zpracování.

Nedávno shromážděné údaje z naší skupiny týkající se pacientů s ankylozující spondylitidou léčených infliximabem nebo etanerceptem ukázaly, že potenciál CD4- a CD8-pozitivních t-buněk produkovat interferon gama (IFN Gamma) nebo tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-Alpha) po antigenu -specifická nebo -nespecifická stimulace byla výrazně snížena při léčbě infliximabem, zatímco tento potenciál při léčbě etanerceptem vzrostl.

V kontextu s nedávno shromážděnými daty týkajícími se Crohnovy choroby lze předpokládat, že infliximab vazbou nejen solubilního TNF-Alfa, ale i membránově asociovaného TNF-Alfa indukuje apoptózu t-buněk, zatímco etanercept žádnou apoptózu neindukuje. Tyto výsledky by mohly vysvětlit, proč je infliximab, ale ne etanercept účinný v léčbě Crohnovy choroby. Kromě toho by indukce apoptózy mohla vysvětlit, proč je léčba infliximabem spojena s vyšším výskytem tuberkulózy ve srovnání s etanerceptem.

Pomocí FACS (Fluorescenceactivated cell sorting) chceme zkoumat, zda látky blokující TNF u pacientů s chronickou ReA indukují supresi t-buněk a porovnat cytokinový vzorec CD4- a CD8-pozitivních t-buněk od pacientů léčených infliximabem s cytokinovým vzorem CD4- a CD8-pozitivních t-buněk od pacientů léčených etanerceptem.

Srovnání obou terapií - infliximab a etanercept - je zvláště zajímavé, protože obě látky blokující TNF mají zjevně odlišný aktivní profil a také různé vedlejší účinky.

Pozadí pro dávkování Ciprofloxacin 2 x 500 mg p.o. denně je konvenční terapie pro léčbu infekcí enterobakteriemi.

Úspěšně byly provedeny klinické studie s infliximabem 5 mg/kg u pacientů trpících ankylozující spondylitidou. Při úspěšné léčbě pacientů s revmatoidní artritidou byly použity dávky infliximabu 1 - 10 mg/kg. Dávka 5 mg/kg byla účinnější než 1 mg/kg, ale 10 mg/kg byla jen mírně lepší. Infliximab byl schválen pro indikaci revmatoidní artritida a ankylozující spondylitida.

Klinické studie s etanerceptem 25 mg s.c. 2x týdně u pacientů trpících ankylozující spondylitidou a revmatoidní artritidou byly úspěšně a účinně prováděny. Etanercept byl schválen pro indikaci ankylozující spondylitida, revmatoidní artritida a psoriatická artritida.

K léčbě pacientů trpících tuberkulózou, kteří nereagují na konvenční antituberkulózní terapii IFN-g (interferon-gama) 3 x 100 - 150 µg/týden s.c. byla úspěšně spravována.

V klinické studii pro hodnocení účinnosti u revmatoidní artritidy byl IFN-g 50 ug podáván denně během prvních tří týdnů a každý druhý den v posledním týdnu.

Pacienti, kteří dostávají standardní terapii (Sulphasalazin, Methotrexate, Leflunomid), jsou léčeni běžnými dávkami těchto léků, které jsou odvozeny z běžné léčby revmatoidní artritidy.

Zázemí pro výběr pacientů 80 % pacientů trpících akutní ReA se vyléčí do 6 měsíců. Asi 40 % pacientů má závažné příznaky po dobu delší než 6 měsíců a asi u 20 % se rozvine chronický průběh artritidy.

Tito pacienti s chronickou ReA jsou bohužel nedostatečně léčeni dostupnými léky (NSAID, Methotrexát, Sulphasalazin, Leflunomid).

Pacienti, kteří jsou zařazeni do této studie, musí mít definitivní chronickou ReA (trvání onemocnění alespoň 12 měsíců), bolesti kloubů > 4 (vizuální analogová stupnice, 0-10), stálou potřebu NSAID a aktivní artritidu postihující alespoň jeden kloub.