Neue immunmodulatorische Therapiestrategien bei chronisch reaktiver Arthritis

Studienhintergrund Enterische reaktive Arthritis (ReA) ist eine extraintestinale Manifestation einer durch Enterobakterien verursachten Infektion der Dickdarmschleimhaut. Zumindest bei den chronischen Verläufen von ReA ist von einer bakteriellen Persistenz auszugehen, die am ehesten in der Dickdarmschleimhaut oder in Dickdarm-assoziierten Lymphknoten lokalisiert sein dürfte. Die Persistenz von Bakterien kann Folge einer unzureichenden T-Helfer-Immunantwort sein.

Andererseits könnte die Persistenz des Erregers selbst harmlos sein und die lokale Immunpathologie könnte durch eine überempfindliche Immunantwort verursacht werden. Das vorliegende Projekt soll prüfen, ob 1.) Immunstimulation oder Immunsuppression die beste Therapie für chronisch reaktive Arthritis ist und 2.) enterische reaktive Arthritis beruht auf bakterieller Persistenz oder einer überempfindlichen Immunantwort.

Durch die Gewinnung dieser Daten erhoffen wir uns Rückschlüsse auf die Pathogenese und Therapie anderer Infektionen, die die Schleimhaut betreffen.

ReA tritt nach einer Infektion des Darms (enterisches ReA) oder nach einer durch Chlamydien verursachten urogenitalen Infektion (urogenitales ReA) auf. Beide Formen von ReA sind pathogenetisch und immunogen eng verwandt und werden als eine Einheit behandelt.

Patienten, die in die Studie mit enterischem ReA (Kolon als möglicher Ort der bakteriellen Persistenz) aufgenommen werden, nicht Patienten mit urogenitalem ReA (Ort der bakteriellen Persistenz nicht bekannt), werden vor und nach dem Behandlungszeitraum einer Koloskopie unterzogen, um Darmbiopsien zur weiteren Untersuchung zu erhalten.

Patienten mit Kniebeteiligung (Arthritis des Knies) werden vor und nach der Behandlung einer Arthroskopie unterzogen, um Synovialbiopsien für die weitere Abklärung zu erhalten.

Kürzlich gesammelte Daten aus unserer Gruppe von Patienten mit ankylosierender Spondylitis unter Therapie mit Infliximab oder Etanercept haben gezeigt, dass das Potenzial von CD4- und CD8-positiven T-Zellen, Interferon-Gamma (IFN-Gamma) oder Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-Alpha) nach Antigen zu produzieren -spezifische oder -unspezifische Stimulation wurde unter Therapie mit Infliximab deutlich reduziert, während dieses Potential unter Therapie mit Etanercept zunahm.

Im Zusammenhang mit kürzlich erhobenen Daten zu Morbus Crohn kann davon ausgegangen werden, dass Infliximab durch die Bindung nicht nur von löslichem TNF-Alpha, sondern auch von membranassoziiertem TNF-Alpha die Apoptose von T-Zellen induziert, während Etanercept keine Apoptose induziert. Diese Ergebnisse könnten erklären, warum Infliximab, aber nicht Etanercept bei der Behandlung von Morbus Crohn wirksam ist. Darüber hinaus könnte die Induktion von Apoptose erklären, warum eine Therapie mit Infliximab im Vergleich zu Etanercept mit einer höheren Inzidenz von Tuberkulose einhergeht.

Mittels FACS (Fluorescence Activated Cell Sorting) wollen wir untersuchen, ob TNF-Blocker bei Patienten mit chronischem ReA eine T-Zell-Suppression induzieren und das Zytokin-Muster von CD4- und CD8-positiven T-Zellen von Patienten vergleichen mit Infliximab behandelte Patienten mit dem Zytokinmuster von CD4- und CD8-positiven T-Zellen von mit Etanercept behandelten Patienten.

Der Vergleich beider Therapien – Infliximab und Etanercept – ist von besonderem Interesse, da beide TNF-Blocker offensichtlich ein unterschiedliches Wirkprofil sowie unterschiedliche Nebenwirkungen haben.

Hintergrund zur Dosierung Ciprofloxacin 2 x 500 mg p.o. täglich ist eine herkömmliche Therapie zur Behandlung von Infektionen mit Enterobakterien.

Klinische Studien mit Infliximab 5 mg/kg bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden erfolgreich durchgeführt. Infliximab-Dosierungen von 1 - 10 mg/kg wurden bei der erfolgreichen Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt. Eine Dosierung von 5 mg/kg war wirksamer als 1 mg/kg, aber 10 mg/kg war nur geringfügig besser. Infliximab ist für die Indikation rheumatoide Arthritis und ankylosierende Spondylitis zugelassen.

Klinische Studien mit Etanercept 25 mg s.c. 2 x pro Woche bei Patienten mit Spondylitis ankylosans und rheumatoider Arthritis wurden erfolgreich und effektiv durchgeführt. Etanercept ist für die Indikationen Spondylitis ankylosans, rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis zugelassen.

Zur Behandlung von an Tuberkulose erkrankten Patienten, die auf eine konventionelle Anti-Tuberkulose-Therapie nicht ansprechen IFN-g (Interferon-gamma) 3 x 100 - 150 µg/Woche s.c. wurde erfolgreich verwaltet.

In einer klinischen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis wurde IFN-g 50 µg täglich während der ersten drei Wochen und jeden zweiten Tag in der letzten Woche verabreicht.

Patienten, die eine Standardtherapie (Sulfasalazin, Methotrexat, Leflunomid) erhalten, werden mit üblichen Dosierungen dieser Medikamente behandelt, die von der üblichen Behandlung von rheumatoider Arthritis abgeleitet sind.

Hintergrund für die Auswahl der Patienten 80 % der Patienten mit akuter ReA heilen innerhalb von 6 Monaten aus. Etwa 40 % der Patienten haben seit mehr als 6 Monaten schwere Beschwerden und etwa 20 % entwickeln einen chronischen Arthritisverlauf.

Diese Patienten mit chronischer ReA werden leider mit den verfügbaren Medikamenten (NSAID, Methotrexat, Sulphasalazin, Leflunomid) unzureichend behandelt.

Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, müssen eine eindeutige chronische ReA (Krankheitsdauer von mindestens 12 Monaten), Gelenkschmerzen von > 4 (visuelle Analogskala, 0-10), einen ständigen Bedarf an NSAID und eine aktive Arthritis aufweisen mindestens ein Gelenk.