Nye immunmodulerende terapistrategier ved kronisk reaktiv leddgikt

Studiebakgrunn Enterisk reaktiv artritt (ReA) er en ekstraintestinal manifestasjon av en infeksjon i tykktarmsslimhinnen forårsaket av enterobakterier. I det minste i de kroniske forløpene av ReA kan det antas en bakteriell persistens som mest sannsynlig er lokalisert i tykktarmsslimhinnen eller tykktarmsassosierte lymfeknuter. Vedvaren av bakterier kan være en konsekvens av en utilstrekkelig t-hjelper-immun-respons.

På den annen side kan persistensen av selve patogenet være ufarlig og den lokale immunpatologien kan være forårsaket av en overfølsom immunrespons. Prosjektet skal vurdere om 1.) immunstimulering eller immunsuppresjon er den beste terapien for kronisk reaktiv artritt og 2.) enterisk reaktiv artritt er basert på bakteriell persistens eller en overfølsomhetsimmunrespons.

Ved å innhente disse dataene håper vi å kunne trekke konklusjoner angående patogenesen og behandlingen av andre infeksjoner som påvirker slimhinnen.

ReA oppstår etter infeksjon i tarmen (enterisk ReA) eller etter urogenital infeksjon forårsaket av klamydia (urogenital ReA). Begge former for ReA er patogenetisk og immunogent nært beslektet og behandles som en enhet.

Pasienter som er registrert i studien med enterisk ReA (tykktarm som mulig sted for bakteriell persistens), ikke de med urogenital ReA (lokalisering av bakteriell persistens ikke kjent) gjennomgår koloskopi før og etter behandlingsperioden for å få kolonbiopsier for videre opparbeidelse.

Pasienter med knepåvirkning (artritt i kneet) gjennomgår artroskopi før og etter behandlingsperioden for å få synovialbiopsier for videre opparbeidelse.

Nylig innsamlede data fra vår gruppe om pasienter med ankyloserende spondylitt under behandling med infliksimab eller etanercept har vist at potensialet til CD4- og CD8-positive t-celler til å produsere interferon gamma (IFN Gamma) eller tumornecrosisfactor alfa (TNF-Alpha) etter antigen -spesifikk eller -uspesifikk stimulering ble tydelig redusert under behandling med infliksimab, mens dette potensialet under behandling med etanercept økte.

I sammenheng med nylig innsamlede data om Crohns sykdom kan det antas at ved å binde ikke bare løselig TNF-Alfa, men også membranassosiert TNF-Alpha infliksimab induserer apoptose av t-celler, mens etanercept ikke induserer apoptose. Disse resultatene kan forklare hvorfor infliksimab, men ikke etanercept, er effektivt i behandling av Crohns sykdom. Videre kan induksjon av apoptose forklare hvorfor behandling med infliksimab er assosiert med en høyere forekomst av tuberkulose sammenlignet med etanercept.

Ved hjelp av FACS (Fluorescence activated cell sorting) ønsker vi å undersøke om TNF-blokkerende midler hos pasienter med kronisk ReA induserer en t-celle-suppresjon og sammenligne cytokinmønsteret til CD4- og CD8-positive t-celler fra pasienter behandlet med infliksimab med cytokinmønsteret til CD4- og CD8-positive t-celler fra pasienter behandlet med etanercept.

Sammenligningen av begge terapiene - infliksimab og etanercept - er av spesiell interesse, fordi begge TNF-blokkerende midler åpenbart har ulik aktiv profil samt ulike bivirkninger.

Bakgrunn for dosering Ciprofloxacin 2 x 500 mg p.o. daglig er konvensjonell terapi for behandling av infeksjoner med enterobakterier.

Kliniske studier med infliksimab 5 mg/kg hos pasienter som lider av ankyloserende spondylitt har vært vellykket utført. Doser av infliksimab 1 - 10 mg/kg har blitt brukt til vellykket behandling av pasienter med revmatoid artritt. En dosering på 5 mg/kg var mer effektiv enn 1 mg/kg, men 10 mg/kg var bare litt bedre. Infliximab er godkjent for indikasjonen revmatoid artritt og ankyloserende spondylitt.

Kliniske studier med etanercept 25 mg s.c. 2 ganger per uke hos pasienter som lider av ankyloserende spondylitt og revmatoid artritt har blitt utført vellykket og effektivt. Etanercept er godkjent for indikasjonen ankyloserende spondylitt, revmatoid artritt og psoriasisartritt.

For å behandle pasienter som lider av tuberkulose som ikke responderer på konvensjonell anti-tuberkuloseterapi IFN-g (interferon-gamma) 3 x 100 - 150 µg/uke s.c. har blitt administrert.

I en klinisk studie for å vurdere effektiviteten ved revmatoid artritt IFN-g ble 50 µg administrert daglig i løpet av de tre første ukene og annenhver dag den siste uken.

Pasienter som får standardbehandling (Sulphasalazin, Methotrexate, Leflunomide) behandles med vanlige doser av disse legemidlene som er utledet fra den vanlige behandlingen av revmatoid artritt.

Bakgrunn for utvelgelse av pasienter 80 % av pasienter som lider av akutt ReA helbreder seg innen 6 måneder. Omtrent 40 % av pasientene har alvorlige symptomer i mer enn 6 måneder og rundt 20 % utvikler et kronisk leddgiktforløp.

Disse pasientene med kronisk ReA blir dessverre utilstrekkelig behandlet med de tilgjengelige legemidlene (NSAID, Methotrexate, Sulphasalazin, Leflunomide).

Pasienter som deltar i denne studien må ha en bestemt kronisk ReA (sykdomsvarighet på minst 12 måneder), leddsmerter > 4 (visuell analog skala, 0-10), konstant behov for NSAID og aktiv leddgikt som påvirker minst ett ledd.