Jednou denně (QD) – Dvakrát denně (BID) Klinická studie: Didanosin, lamivudin a efavirenz versus zidovudin, lamivudin a efavirenz při zahájení léčby HIV

Inhibice replikace HIV zprostředkovaná HAART způsobuje skutečnou imunologickou rekonstituci, která byla klinicky prokázána jako dramatické snížení úmrtnosti, výskytu oportunních onemocnění, hospitalizací a nákladů spojených se zdravotní péčí o pacienty infikované HIV, což bylo prokázáno od r. 1996. Bohužel eradikace HIV není s dostupnými terapiemi proveditelná; proto se k léčbě HIV infekce v současnosti přistupuje jako k „celoživotní“ strategii. HAART není bez středně a dlouhodobých nežádoucích účinků.

Je třeba vzít v úvahu, že až do relativně nedávné doby vyžadovaly režimy HAART užívání velkého počtu tablet několikrát denně, často s dietními omezeními, což ztěžovalo dodržování a zlepšovalo kvalitu života pacientů. V každém případě je třeba poznamenat, že nedostatečné dodržování HAART může mít škodlivé důsledky pro pacienta, veřejné zdraví a zdravotní zdroje.

Faktory predikující compliance s ART mohou záviset na pacientovi, zdravotnickém týmu a terapeutickém režimu.

Jak bylo uvedeno výše, až do nedávné doby HAART shromažďoval všechny faktory, které znesnadňovaly compliance: dlouhodobé trvání, užívání jednoho léku, více než jedné dávky denně a přítomnost nežádoucích účinků. Přiměřená compliance je tedy skutečnou výzvou pro pacienty i pro zdravotnický personál a byla s dobrým kritériem považována za slabé místo antiretrovirové léčby.

Ke všemu výše uvedenému lze konstatovat, že ideální režim HAART by byl takový s malým počtem tablet, který by bylo možné užívat jednou denně. Očekávané výhody QD režimů by mohly zahrnovat především tři: za prvé zlepší compliance, což bude mít vysoce pozitivní vliv na antivirovou účinnost HAART. Na druhou stranu režimy QD umožní, že HAART se lépe přizpůsobí životnímu stylu pacienta a bude mít malý zásah do pracovní doby, takže bude pohodlnější a zlepší kvalitu života. Nakonec je třeba poznamenat, že režimy QD umožní přímo monitorovat HAART a umožní relativně významné skupině pacientů v našem prostředí následovat léčbu s větší zárukou úspěchu, jako jsou pacienti s problémy s drogovou závislostí, nedostatkem sociální podpory, duševní choroby a osoby přijaté do nápravných zařízení.

Hlavní nevýhodou režimů QD je prakticky nedostatek velkých klinických studií srovnávajících tento terapeutický přístup s jinými účinnými, dobře zavedenými režimy BID. Proto je velmi zajímavé zkoumat tento přístup v randomizované klinické studii s adekvátním designem, jak je navrženo.

Druhým problémem jsou důsledky, které vyplývají z vynechání dávky, protože by to mohlo znamenat, že po určitou dobu - během 24 hodin po selhání - by se koncentrace léku mohly snížit natolik, aby přestaly inhibovat replikaci viru; to by také mohlo podpořit vznik virových kmenů odolných vůči lékům. V zásadě důsledky vynechání dávky závisí podstatně na farmakokinetických vlastnostech zahrnutých v režimu QD (Cmin, poločas, intracelulární koncentrace a IC50 HIV u každého pacienta), takže čím vyšší je poločas léčiva života a čím vyšší je poměr Cmin/IC50, tím vyšší je pravděpodobnost, že po vynechání dávky Cmin přetrvává nad IC50 kmene HIV pacienta. Proto je důležité vybrat léky s farmakokinetickými profily a dostatečnou antivirovou účinností pro QD podávání (viz níže).

Režim BID (efavirenz + zidovudin + lamivudin):

V této studii jsme jako režim BID zvolili režim obsahující NNRTI efavirenz (Sustiva®) a Combivir®, což je komerční kombinace NRTI zidovudinu + lamivudinu, která povede pacienty k tomu, že budou užívat jednu tabletu ráno a 2 tablety večer. Tento režim jsme zvolili (zidovudin + lamivudin + efavirenz), protože se jedná o zahajovací režim léčby chronické infekce HIV nejlépe prozkoumaný a mnohými považován za zlatý standard pro tuto indikaci.

QD režim (efavirenz + didanosin + lamivudin):

Režim QD bude tvořen didanosinem (kapsle-CT) + lamivudinem + efavirenzem, režimem obsahujícím tři tablety, které se musí užívat společně na noc, a který je dosud nejzkušenějším režimem QD. Jako kombinaci NRTI jsme zvolili didanosin a lamivudin, léky povolené pro QD použití s ​​velmi dobrým bezpečnostním profilem a bez interakcí mezi sebou as efavirenzem. Kombinace didanosinu a lamivudinu je vysoce atraktivní a ve skutečnosti je různými agenturami doporučována pro zahájení HAART, i když ne na stejné úrovni jako kombinace zidovudinu a lamivudinu (které lze podávat pouze dvakrát denně), protože existuje méně randomizovaných klinických studií s první než s druhou kombinací NRTI. Proto je jednou ze silných stránek studie, že navrhuje možnost posouzení kombinace didanosinu a lamivudinu v počátečním režimu HAART.

V této studii budou pacienti zařazeni do QD režimu obsahujícího didanosin (kapsle-CT) + lamivudin + efavirenz užívat všechny tablety společně v noci s večeří. V zásadě se jedná o malou odchylku od datového listu didanosinu, kde je uvedeno, že lék musí být užíván nalačno.

Didanosin je druhým antiretrovirovým lékem uváděným na trh a v posledním desetiletí se prezentace a léková forma tohoto léku výrazně zlepšily, od sáčků s pufrovaným práškem pro podávání dvakrát denně, s dispergovatelnými tabletami s pufrem, až po současnou lékovou formu, která je gastrorezistentní kapsle (capsule-CT), která umožňuje podávání v dávkách jednou denně a která, protože neobsahuje žádný pufr, podstatně zlepšila žaludeční toleranci k léčivu.

Formulace didanosinu jako prášek nebo pufrované dispergovatelné tablety musí být užívány nalačno, aby byla absorpce optimální, protože jeho podávání s jídlem významně snižuje absorpci léčiva a plazmatické koncentrace. Vliv potravy na absorpci tobolek-CT však nezpůsobuje jednoznačné snížení expozice léčivu.

Primární cíl:

• Porovnat antivirovou aktivitu dvou léčebných skupin (QD vs. BID) v týdnu 48 na základě procenta pacientů s hladinami HIV-RNA <50 c/ml.

Sekundární cíle:

• Porovnat procento pacientů reagujících na léčbu s hladinami HIV-RNA < 400 c/ml v týdnu 48, se stejným přístupem analýzy jako pro primární cíl.
• Porovnat dobu do selhání terapie ve 48. týdnu v obou léčebných režimech.
• Porovnat zvýšení hladin CD4 buněk od výchozí hodnoty do týdne 48 v obou léčebných režimech.
• Porovnat vliv obou léčebných režimů na kvalitu života.
• Porovnat compliance obou léčebných režimů.
• Porovnat bezpečnost a toleranci obou léčebných režimů po dobu 48 týdnů léčby.
• Posoudit účinnost podávání didanosinu spolu s jídlem.

Postup randomizace:

Randomizace bude centralizována a stratifikována podle základní úrovně virové zátěže, která bude vyšší nebo nižší než 100 000 cop/ml. Do studie budou zařazeni pacienti, kteří dají svůj písemný informovaný souhlas. Pro zařazení pacienta bude telefonicky kontaktována agentura pro klinické hodnocení Gesida.

Studijní postupy:

HIV-RNA, CD4 a rutinní laboratoře budou shromážděny při screeningu, základní linie, w1, w4, w12, w24 a w48. Kvalita života bude měřena pomocí dotazníku pro vlastní pacienty (MOS-HIV).