Ensayo clínico una vez al día (QD) - dos veces al día (BID): didanosina, lamivudina y efavirenz versus zidovudina, lamivudina y efavirenz en el tratamiento inicial del VIH

La inhibición de la replicación del VIH mediada por TARGA provoca una reconstitución inmunológica real que se ha evidenciado clínicamente como una reducción drástica de la mortalidad, la incidencia de enfermedades oportunistas, los ingresos hospitalarios y los costos asociados con la atención médica en pacientes infectados por el VIH, lo que se ha demostrado desde el año 1996. Desafortunadamente, la erradicación del VIH no es factible con las terapias disponibles; por lo tanto, el tratamiento de la infección por VIH se aborda actualmente como una estrategia "de por vida". HAART no está libre de eventos adversos a mediano y largo plazo.

Hay que tener en cuenta que, hasta hace relativamente poco tiempo, los esquemas TARGA requerían la toma de un elevado número de comprimidos varias veces al día, frecuentemente con restricciones dietéticas, lo que dificultaba su cumplimiento y mejoraba la calidad de vida de los pacientes. En cualquier caso, hay que señalar que un cumplimiento insuficiente del TARGA puede tener consecuencias perjudiciales para el paciente, la salud pública y los recursos sanitarios.

Los factores que predicen el cumplimiento del TARV pueden depender del paciente, del equipo de salud y del régimen terapéutico.

Como se mencionó anteriormente, hasta fechas recientes, HAART ha reunido todos los factores que dificultan el cumplimiento: larga duración, más de un fármaco, más de una dosis diaria y presencia de eventos adversos. Por tanto, el cumplimiento adecuado es un reto actual para los pacientes y para el personal sanitario y se ha considerado, con buen criterio, el punto débil del tratamiento antirretroviral.

Por todo lo anterior, se puede afirmar que la pauta TARGA ideal sería la de pocos comprimidos y que pudiera tomarse una vez al día. Las ventajas esperadas de los regímenes QD podrían incluir principalmente tres: primero, mejorarán el cumplimiento, lo que tendrá un efecto altamente positivo en la eficacia antiviral de HAART. Por otro lado, los regímenes QD permitirán que el TARGA se adapte mejor al estilo de vida del paciente y tendrá una baja interferencia con la jornada laboral, por lo que serán más cómodos y mejorarán la calidad de vida. Finalmente, hay que señalar que las pautas QD permitirán la monitorización directa del TARGA, y permitirán que un grupo relativamente significativo de pacientes de nuestro medio sigan el tratamiento con mayores garantías de éxito, como son aquellos con problemas de drogodependencia, falta de de apoyo social, enfermedad mental y los ingresados ​​en centros penitenciarios.

La principal desventaja de los regímenes QD es la falta virtual de grandes ensayos clínicos que comparen este enfoque terapéutico con otros regímenes BID potentes y bien establecidos. Por tanto, es muy interesante examinar este abordaje en un ensayo clínico aleatorizado con un diseño adecuado como el propuesto.

El segundo problema son las consecuencias que se derivan de la omisión de una dosis, ya que esto podría implicar que durante algún tiempo -en las 24 horas siguientes a la falla- las concentraciones del fármaco pudieran disminuir lo suficiente como para dejar de inhibir la replicación viral; esto también podría promover la aparición de cepas virales resistentes a los medicamentos. En principio, las implicaciones de omitir una dosis dependen sustancialmente de las propiedades farmacocinéticas incluidas en el régimen QD (Cmin, vida media, concentraciones intracelulares y la IC50 del VIH de cada paciente), de modo que, cuanto mayor sea la semivida del fármaco, y cuanto mayor sea la relación Cmin/IC50, mayor será la probabilidad de que tras omitir una dosis la Cmin persista por encima de la IC50 de la cepa VIH del paciente. Por lo tanto, es importante seleccionar fármacos con perfiles farmacocinéticos y una potencia antiviral suficiente para la administración QD (vide infra).

Régimen BID (efavirenz + zidovudina + lamivudina):

En este estudio, hemos elegido como régimen BID el que contiene ITINN efavirenz (Sustiva®) y Combivir® que es la combinación comercial del INTI zidovudina + lamivudina, que llevará a los pacientes a tomar un comprimido por la mañana y 2 comprimidos por la noche. Hemos elegido este régimen (zidovudina + lamivudina + efavirenz) porque es el régimen de tratamiento inicial para la infección crónica por VIH mejor estudiado y considerado por muchos como el estándar de oro para esta indicación.

Régimen QD (efavirenz + didanosina + lamivudina):

La pauta QD estará compuesta por didanosina (cápsula-CT) + lamivudina + efavirenz, pauta de tres comprimidos que deben tomarse juntos por la noche y que es la pauta QD con más experiencia hasta la fecha. Hemos elegido como combinación de NRTI didanosina y lamivudina, fármacos autorizados para uso QD con un muy buen perfil de seguridad y sin interacciones entre sí y con efavirenz. La combinación de didanosina y lamivudina es muy atractiva y, de hecho, varias agencias la recomiendan para iniciar el TARGA, aunque no al mismo nivel que la combinación de zidovudina y lamivudina (que solo se puede administrar BID) solo porque hay menos ensayos clínicos aleatorizados. con la primera que con la última combinación de NRTI. Por tanto, una de las fortalezas del estudio es que plantea la posibilidad de evaluar la combinación de didanosina y lamivudina en un esquema de inicio de TARGA.

En este estudio, los pacientes asignados al régimen QD que contiene didanosina (cápsula-CT) + lamivudina + efavirenz tomarán todos los comprimidos juntos por la noche con la cena. En principio, esto supone una desviación menor de la ficha técnica de didanosina donde se especifica que el fármaco debe tomarse en ayunas.

La didanosina es el segundo fármaco antirretroviral comercializado y en la última década ha mejorado notablemente la presentación y forma farmacéutica de este fármaco, pasando de bolsas con polvo tamponado para administración dos veces al día, a comprimidos dispersables con tampón, a la forma farmacéutica actual que es un cápsula gastrorresistente (cápsula-CT) que permite su administración en dosis única diaria y que, al no tener tampón, ha mejorado sustancialmente la tolerancia gástrica al fármaco.

Las formulaciones de didanosina en polvo o comprimidos tamponados dispersables deben tomarse en ayunas para que la absorción sea óptima, ya que su administración con alimentos reduce significativamente la absorción del fármaco y las concentraciones plasmáticas. Sin embargo, el efecto de los alimentos sobre la absorción de las cápsulas-CT no provoca una reducción inequívoca de la exposición al fármaco.

Objetivo primario:

• Comparar la actividad antiviral de los dos grupos de tratamiento (QD vs BID) en la semana 48, en función del porcentaje de pacientes con niveles de ARN-VIH <50 c/ml.

Objetivos secundarios:

• Comparar el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento con niveles de ARN-VIH < 400 c/ml en la semana 48, con el mismo enfoque de análisis que para el objetivo primario.
• Comparar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento en la semana 48 en ambos regímenes de tratamiento.
• Comparar el aumento en los niveles de células CD4 desde el inicio hasta la semana 48 en ambos regimientos de tratamiento.
• Comparar el impacto sobre la calidad de vida de ambos regímenes de tratamiento.
• Comparar el cumplimiento de ambos regímenes de tratamiento.
• Comparar la seguridad y tolerancia de ambos esquemas de tratamiento a lo largo de las 48 semanas de tratamiento.
• Evaluar la eficacia de la administración de didanosina junto con alimentos.

Procedimiento de aleatorización:

La aleatorización será centralizada y estratificada por el nivel de carga viral basal, siendo superior o inferior a 100.000 cop/ml. Los pacientes que den su consentimiento informado por escrito serán incluidos en el estudio. Para incluir a un paciente se contactará telefónicamente con la agencia de ensayos clínicos Gesida.

Procedimientos de estudio:

El ARN del VIH, el CD4 y los laboratorios de rutina se recolectarán en la selección, al inicio, en la semana 1, 4, 12, 24 y 48. La calidad de vida se medirá con un cuestionario de autoinforme del paciente (MOS-HIV).