En gang om dagen (QD) – To ganger om dagen (BID) klinisk studie: Didanosin, Lamivudine og Efavirenz versus Zidovudin, Lamivudine og Efavirenz i startbehandlingen av HIV

Hemmingen av HIV-replikasjon mediert av HAART forårsaker en faktisk immunologisk rekonstitusjon som er klinisk bevist som en dramatisk reduksjon i dødelighet, forekomst av opportunistiske sykdommer, sykehusinnleggelser og kostnader forbundet med helsetjenester hos HIV-infiserte pasienter, noe som har blitt vist siden året. 1996. Dessverre er det ikke mulig å utrydde HIV med de tilgjengelige terapiene; Derfor er behandling av HIV-infeksjon i dag tilnærmet som en "livslang" strategi. HAART er ikke fri for uønskede hendelser på middels og lang sikt.

Det må tas i betraktning at inntil relativt nylig krevde HAART-regimene inntak av et høyt antall tabletter flere ganger daglig, ofte med diettbegrensninger, noe som vanskeliggjorde etterlevelse og forbedret livskvaliteten til pasientene. Det må uansett bemerkes at mangelfull etterlevelse av HAART kan ha skadelige konsekvenser for pasient, folkehelse og helseressurser.

Faktorene som forutsier overholdelse av ART kan avhenge av pasienten, helsepersonellet og det terapeutiske regimet.

Som nevnt ovenfor, inntil nyere datoer, har HAART samlet alle faktorer som gjør overholdelse vanskelig: langvarig varighet, over ett medikament, over én dose daglig og tilstedeværelse av uønskede hendelser. Derfor er tilstrekkelig etterlevelse en reell utfordring for pasienter og for helsepersonell og har med et godt kriterium blitt ansett som det svake punktet ved antiretroviral behandling.

For alle de ovennevnte kan det sies at det ideelle HAART-regimet ville være det med få tabletter og som kan tas en gang daglig. De forventede fordelene med QD-regimer kan hovedsakelig omfatte tre: For det første vil de forbedre compliance, noe som vil ha en svært positiv effekt på den antivirale effekten av HAART. På den annen side vil QD-regimer gjøre at HAART er bedre tilpasset livsstilen til pasienten og vil ha en lav interferens med arbeidstiden, slik at de vil være mer praktiske og forbedre livskvaliteten. Til slutt må det bemerkes at QD-regimer vil gjøre det mulig å overvåke HAART direkte, og vil tillate en relativt betydelig gruppe pasienter i vår setting å følge behandlingen med en større garanti for suksess, slik som de med problemer med narkotikaavhengighet, mangel av sosial støtte, psykiske lidelser og de som er innlagt i kriminalomsorgen.

Den største ulempen med QD-regimer er den faktiske mangelen på store kliniske studier som sammenligner denne terapeutiske tilnærmingen med andre potente, veletablerte BID-regimer. Derfor er det veldig interessant å undersøke denne tilnærmingen i en randomisert klinisk studie med et adekvat design som det som er foreslått.

Det andre problemet er konsekvensene av å miste en dose, siden dette kan innebære at medikamentkonsentrasjonene i noen tid - i løpet av 24 timer etter feilen - kan reduseres nok til å stoppe inhibering av viral replikasjon; dette kan også fremme fremveksten av virale stammer som er resistente mot stoffene. I prinsippet avhenger implikasjonene av å gå glipp av en dose i stor grad av de farmakokinetiske egenskapene som er inkludert i QD-regimet (Cmin, halveringstid, intracellulære konsentrasjoner og IC50 av HIV-en til hver pasient), slik at jo høyere halveringstid er. liv, og jo høyere Cmin/IC50-forholdet er, desto høyere er sannsynligheten for at endringen av manglende dose vedvarer Cmin over IC50 til HIV-stammen til pasienten. Derfor er det viktig å velge legemidler med farmakokinetiske profiler og en antiviral styrke nok for QD-administrasjon (se nedenfor).

BID-regime (efavirenz + zidovudin + lamivudin):

I denne studien har vi valgt som BID-regime som inneholder NNRTI efavirenz (Sustiva®) og Combivir® som er den kommersielle kombinasjonen av NRTI zidovudin + lamivudin, som vil føre til at pasienter tar en tablett om morgenen og 2 tabletter om natten. Vi har valgt dette regimet (zidovudin + lamivudin + efavirenz) fordi det er startbehandlingsregimet for kronisk HIV-infeksjon best studert og betraktet av mange som gullstandarden for denne indikasjonen.

QD-regime (efavirenz + didanosin + lamivudin):

QD-kuren vil bestå av didanosin (kapsel-CT) + lamivudin + efavirenz, en diett som inneholder tre tabletter som må tas sammen om natten og som er den QD-kuren med mest erfaring til nå. Vi har valgt som kombinasjon av NRTI didanosin og lamivudin, legemidler godkjent for QD-bruk med en meget god sikkerhetsprofil og ingen interaksjoner med hverandre og med efavirenz. Kombinasjonen av didanosin og lamivudin er svært attraktiv og anbefales faktisk for å starte HAART av forskjellige instanser, men ikke på samme nivå som kombinasjonen av zidovudin og lamivudin (som kun kan administreres to ganger daglig) bare fordi det er mindre randomiserte kliniske studier med førstnevnte enn med sistnevnte kombinasjon av NRTI. Derfor er en av styrkene ved studien at den foreslår muligheten for å vurdere kombinasjonen av didanosin og lamivudin i et start-HAART-regime.

I denne studien vil pasientene som ble tildelt QD-regimet som inneholder didanosin (kapsel-CT) + lamivudin + efavirenz, ta alle tablettene sammen om kvelden med middag. I prinsippet innebærer dette et mindre avvik fra databladet til didanosin hvor det er spesifisert at legemidlet skal tas fastende.

Didanosin er det andre antiretrovirale stoffet som markedsføres, og i løpet av det siste tiåret har presentasjonen og doseringsformen av dette stoffet forbedret seg bemerkelsesverdig, fra poser med bufret pulver for administrering to ganger daglig, med dispergerbare tabletter med buffer, til den nåværende doseringsformen som er en gastroresistent kapsel (kapsel-CT) som tillater administrering i doser én gang daglig, og som, siden den ikke har noen buffer, har vesentlig forbedret gastrisk toleranse for medikamentet.

Formuleringene av didanosin som pulver eller bufrede dispergerbare tabletter må tas fastende for at absorpsjonen skal være optimal, siden administrering med mat reduserer legemiddelabsorpsjonen og plasmakonsentrasjonene betydelig. Effekten av mat på absorpsjon av kapsler-CT forårsaker imidlertid ikke en entydig reduksjon i legemiddeleksponering.

Hovedmål:

• For å sammenligne den antivirale aktiviteten til de to behandlingsgruppene (QD vs BID) ved uke 48, basert på prosentandelen av pasienter med HIV-RNA-nivåer <50 c/ml.

Sekundære mål:

• Å sammenligne prosentandelen av pasienter som responderer på behandlingen med HIV-RNA-nivåer < 400 c/ml ved uke 48, med samme analysemetode som for hovedmålet.
• For å sammenligne tiden til behandlingssvikt ved uke 48 i begge behandlingsregimene.
• For å sammenligne økningen i CD4-cellenivåene fra baseline til uke 48 i begge behandlingsregimene.
• For å sammenligne innvirkningen på livskvaliteten til begge behandlingsregimene.
• For å sammenligne etterlevelse av begge behandlingsregimene.
• For å sammenligne sikkerheten og toleransen til begge behandlingsregimene i løpet av de 48 ukene av behandlingen.
• For å vurdere effekten av administrering av didanosin sammen med mat.

Randomiseringsprosedyre:

Randomiseringen vil bli sentralisert og stratifisert etter virusbelastningsnivået ved baseline, som er høyere eller lavere enn 100 000 politimann/ml. Pasientene som gir sitt skriftlige informerte samtykke vil bli inkludert i studien. For å inkludere en pasient vil det kliniske utprøvingsbyrået Gesida bli kontaktet på telefon.

Studieprosedyrer:

HIV-RNA, CD4 og rutinelaboratorier vil bli samlet inn ved screening, baseline, w1, w4, w12, w24 og w48. Livskvalitet vil bli målt med et selvpasient rapport spørreskjema (MOS-HIV).