28denní opakovaná dávka u pacientů s cystickou fibrózou

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza CF založená na následujícím: chlorid potu > 60 mEq/l a/nebo genotyp se 2 identifikovatelnými mutacemi v souladu s CF; (homozygot ΔF508 nebo heterozygot AF508 s druhou alelou, o které je známo, že způsobuje onemocnění, nebo dvěma alelami, o nichž je známo, že způsobují mutaci třídy I, II nebo III) a jedním nebo více klinickými rysy konzistentními s CF.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Žena se může zúčastnit, pokud je z:
• Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l)].
• v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v bodě 8.1.1 po přiměřenou dobu (jak je stanoveno na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění při směřovat. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce do jednoho týdne po poslední dávce.
• Pacienti jsou podle historie nekuřáci nebo bývalí kuřáci. Bývalí kuřáci budou definováni jako ti, kteří nekouřili ≥ 6 měsíců. Subjekty, které používají pouze žvýkací tabákové výrobky, mohou být zapsány na základě uvážení zkoušejícího a po konzultaci s lékařským monitorem GSK.
• Podle úsudku zkoušejícího je pacient klinicky stabilní beze změn symptomů nebo medikace, bez hospitalizace a bez intravenózní antibiotické terapie po dobu alespoň 1 měsíce před podáním dávky.
• Dokáže spolehlivě provádět testy funkce plic.
• FEV1 > 40 % a < 110 % předpokládané.
• S vyloučením období exacerbace se FEV1 za posledních 12 měsíců nesnížilo o >15 %
• Klinicky kolonizované bakteriálním organismem běžně pozorovaným u cystické fibrózy jiné než Burkholderia cepacia (tj. Pseudomonas spp., Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas, B. Gladioli), jak dokládá identifikace v kultuře sputa v minulém roce. Aby byl pacient s CF způsobilý, musí mít kolonizaci alespoň jednoho typického organismu CF.
• Aby byly způsobilé, musí mít pacientky negativní těhotenský test (moč nebo sérum) a nesmí při screeningu nebo před podáním dávky kojit.
• Subjekty musí mít QTcB nebo QTcF < 450 ms při screeningu, jak bylo stanoveno v přehledu zkoušejících.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) do dvojnásobku (2x) horní hranice normy při screeningu a bilirubin do 1,25x ULN při screeningu. AST, ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin > 2,0 x ULN (izolovaný bilirubin > 2,0 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části 8.1.2. Toto kritérium musí být dodrženo od okamžiku první dávky studovaného léku do jednoho týdne po poslední dávce.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Předmět je schopen porozumět protokolovým požadavkům, pokynům a protokolem stanoveným omezením a dodržovat je.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli klinicky relevantní abnormalita zjištěná při screeningovém lékařském vyšetření, laboratorním vyšetření nebo EKG, která není spojena s cystickou fibrózou.
• Počet neutrofilů <1,5x109/l
• Podle úsudku PI pacient:
• trpí klinicky nestabilní funkcí slinivky břišní
• má klinicky významný úbytek hmotnosti (≥ 5 % po předchozí stabilní době).
• se nedávno změnily požadavky na pankreatické enzymy za poslední 2 měsíce.
• Nedávná virová infekce (do 4 týdnů po podání), s nebo bez léčby steroidy nebo antibiotiky. Předpokládaná virová infekce bude stanovena podle úsudku zkoušejícího a nebude vyžadováno žádné specifické testování na virus.
• Subjekty neschopné vytvořit technicky přijatelný vzorek sputa.
• Klinicky významné poškození jater
• Důkazy cirhózy
• Pacienti se zvýšeným INR, které je způsobeno podezřením na nedostatek vitaminu K, mohou být zařazeni na základě uvážení zkoušejícího a po konzultaci s lékařem GSK
• Krevní tlak trvale >155/95 mmHg při screeningu.
• Pozitivní HIV, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátka proti hepatitidě C při screeningu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu v průměru >7 nápojů/týden u žen nebo >14 nápojů/týden u mužů. Jeden nápoj odpovídá (12 g alkoholu) = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unci (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin) během 6 měsíců od prověření.
• Hladiny kotininu v moči svědčí o kouření.
• Použití perorálních nebo parenterálních kortikosteroidů do 4 týdnů od screeningu; pravidelné užívání (>3x/týden) vysokých dávek NSAID (např. >1,6 g ibuprofenu/den pravidelně), do 4 týdnů od screeningu.
• Kolonizace Burkholderia cepacia
• Subjekty, které jsou v současné době léčeny na mykobakteriální infekci
• Subjekty s předpokládanou aktivní alergickou bronchopulmonální aspergilózou (ABPA)
• Subjekty, které nově zahájily léčbu azithromycinem během posledních 3 měsíců.
• Podle úsudku zkoušejícího klinicky významná hemoptýza (> 30 cc na epizodu) během posledních 6 měsíců
• Darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů před podáním dávky
• Účast ve studii s jakýmkoli lékem během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo účast ve studii s novou chemickou entitou během 2 měsíců před první dávkou současné studované medikace, pokud to není podle názoru zkoušejícího a sponzorovat medikaci nebude interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Subjekt má pozitivní screening na drogy/alkohol před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty a kanabinoidy. Subjekty, které pravidelně užívají benzodiazepiny nebo jiná anxiolytika, mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího a po konzultaci s lékařem GSK
• Pacienti nesmí během studie užívat inhalační antibiotikum (tj. musí být měsíc „mimo TOBI“; vysazení TOBI nebo jiných inhalačních antibiotik začíná jeden týden před podáním dávky až do konečného odběru PK). Pacienti na udržovací léčbě hypertonickým fyziologickým roztokem nebo inhalační DNázou mohou v těchto terapiích pokračovat.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.