28 dagars upprepad dos hos patienter med cystisk fibros

Inklusionskriterier:

• Diagnos av CF baserad på följande: svettklorid > 60 mEq/L och/eller genotyp med 2 identifierbara mutationer som överensstämmer med CF; (ΔF508 homozygot, eller ΔF508 heterozygot med en andra allel som är känd för att orsaka sjukdomen, eller två alleler som är kända för att orsaka en klass I-, II- eller III-mutation) och en eller flera kliniska egenskaper som överensstämmer med CF.
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern ≥18 år
• En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:
• Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/ml och estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande].
• fertil ålder och samtycker till att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1.1 under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid det tillfället punkt. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till en vecka efter den sista dosen.
• Patienter är icke-rökare eller före detta rökare av historia. Tidigare rökare kommer att definieras som de som inte har rökt på ≥6 månader. Försökspersoner som endast använder tuggtobaksprodukter kan registreras efter utredarens gottfinnande och efter samråd med GSK:s medicinska monitor.
• Enligt utredarens bedömning är patienten kliniskt stabil utan förändringar i symtom eller medicinering, inga inläggningar på sjukhus och ingen intravenös antibiotikabehandling under minst 1 månad före dosering.
• Kan utföra lungfunktionstester på ett tillförlitligt sätt.
• FEV1 >40 % och <110 % förutspått.
• Exklusive perioder av exacerbation har FEV1 inte minskat med >15 % under de senaste 12 månaderna
• Kliniskt koloniserad av en bakteriell organism som vanligtvis ses vid annan cystisk fibros än Burkholderia cepacia (dvs. Pseudomonas spp., Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas, B. Gladioli) vilket framgår av identifiering i sputumkultur under det senaste året. För att vara berättigad måste en CF-patient ha koloniserat minst en typisk CF-organism.
• För att vara berättigade måste kvinnliga patienter ha ett negativt graviditetstest (urin eller serum) och inte vara ammande vid screening eller före dosering.
• Försökspersonerna måste ha en QTcB eller QTcF < 450 msek vid screening enligt utredarnas granskning.
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) inom två gånger (2x) den övre normalgränsen vid screening och bilirubin inom 1,25x ULN vid screening. ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin >2,0 xULN (isolerat bilirubin >2,0xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1.2. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till en vecka efter den sista dosen.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Ämnet kan förstå och följa protokollkrav, instruktioner och protokollangivna begränsningar.

Exklusions kriterier:

• Alla kliniskt relevanta avvikelser som identifierats på den medicinska screeningbedömningen, laboratorieundersökningen eller EKG, som inte är associerad med cystisk fibros.
• Neutrofilantal <1,5x109 /L
• Enligt PI:s bedömning, patienten:
• lider av kliniskt instabil bukspottkörtelfunktion
• har kliniskt signifikant viktminskning (≥5 % efter en tidigare stabil period).
• har nyligen förändrats i bukspottkörtelns enzymbehov under de senaste 2 månaderna.
• Nylig virusinfektion (inom 4 veckor efter dosering), med eller utan steroid- eller antibiotikabehandling. Förmodad virusinfektion kommer att fastställas enligt utredarens bedömning och inga specifika tester för virus kommer att krävas.
• Försökspersoner som inte kan producera ett tekniskt acceptabelt sputumprov.
• Kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion
• Bevis på cirros
• Patienter med förhöjd INR som beror på misstänkt vitamin K-brist kan registreras efter utredarens gottfinnande och efter samråd med GSK:s medicinska monitor
• Blodtryck ihållande >155/95 mmHg vid screening.
• Positiv HIV, Hepatit B ytantigen eller Hepatit C antikropp vid screening.
• Historik med regelbunden alkoholkonsumtion i genomsnitt >7 drinkar/vecka för kvinnor eller >14 drinkar/vecka för män. En drink motsvarar (12 g alkohol) = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) öl eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit) inom 6 månader efter screening.
• Kotininnivåer i urinen tyder på rökning.
• Användning av orala eller parenterala kortikosteroider inom 4 veckor efter screening; regelbunden användning (>3 gånger/vecka) av höga doser NSAID (t.ex. >1,6 g ibuprofen/dag på regelbunden basis), inom 4 veckor efter screening.
• Kolonisering med Burkholderia cepacia
• Försökspersoner som för närvarande behandlas för mykobakteriell infektion
• Försökspersoner med förmodad aktiv allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA)
• Försökspersoner som nyligen påbörjat behandling med azitromycin under de senaste 3 månaderna.
• Enligt utredarens bedömning, kliniskt signifikant hemoptys (> 30 cc per episod) under de senaste 6 månaderna
• Donation av blod över 500 ml inom en 56-dagarsperiod före dosering
• Deltagande i en prövning med något läkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre), eller deltagande i en prövning med en ny kemisk enhet inom 2 månader före första dosen av aktuell studiemedicin, såvida inte utredaren anser och sponsrar läkemedlet kommer inte att störa studieprocedurerna eller äventyra ämnets säkerhet.
• Försökspersonen har en positiv drog/alkoholscreening före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar amfetamin, barbiturater, kokain, opiater och cannabinoider. Försökspersoner som använder bensodiazepiner eller andra anxiolytika regelbundet kan inkluderas efter utredarens gottfinnande och i samråd med GSK:s medicinska monitor
• Patienter får inte vara på ett inhalerat antibiotikum under studien (dvs. måste vara en "off-TOBI"-månad; utsättande av TOBI eller andra inhalerade antibiotika börjar från en vecka före dosering till den slutliga PK-dragningen). Patienter på underhållsbehandling med hyperton saltlösning eller inhalerat DNas kan fortsätta dessa behandlingar.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.